基于脑肠轴理论探讨腹部推拿治疗孤独症谱系障碍作用机制的研究进展

张梦倩，李敏，冯志旺，冯兆才，李瑞仕

(天津中医药大学第一附属医院/国家中医针灸临床医学研究中心，天津，300381)

孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder，ASD)又称孤独症，是一组以社交沟通障碍、限制性及重复性行为为核心症状的神经发育障碍性疾病［1］，且近几年多项国内外研究均显示其患病率呈增高趋势，现已成为我国儿童致残率较高的一类疾病［2－6］。ASD的发病机制尚不明确，可能与遗传基因、神经发育、免疫系统异常及肠道微生物群紊乱等因素相关［7］，其中肠道环境失调可通过脑肠轴影响中枢神经系统，从而对ASD患儿行为和认知产生一定影响［8－9］。本病尚无特效治疗方式，多以教育训练及行为干预为主，当患儿日常生活及训练受到影响或出现共患病时会联合药物对症治疗，如阿立哌唑、氟哌啶醇等［10］，但部分药物存在如嗜睡、颈强直等不良反应。根据临床症状可将其归为中医学中“目无情”“语迟”等范畴［11］，病位在心脑，与肝、脾、肾、大小肠均相关［12－13］，临床治疗中以中医外治法为主，主要包括针灸、推拿、耳穴、药浴、功法、音乐及心理疗法等［14］，对ASD症状均有一定改善作用。推拿手法中的腹部推拿因安全、高效、简便等优势较其他疗法具有更高的患者满意度，有一定的推广价值［15］。本文通过分析近年腹部推拿治疗小儿ASD的相关文献，以脑肠轴理论为切入点，对其作用机制的研究进展进行综述。

1脑肠轴与ASD

脑肠轴指肠神经系统、中枢神经系统以及自主神经系统相互作用的一条通路，为了强调肠道菌群在脑肠关系中的作用，它又被称为“微生物群－肠-脑轴(MGBA)”。肠道菌群对神经系统的影响途径包括介导炎症的产生以及对HPA轴和神经递质的调控［16］。MGBA缺陷是ASD的致病机制之一［17］，脱硫弧菌等有害菌含量与ASD患儿重复刻板行为的程度成正相关，肠道微生物群可通过神经、内分泌、免疫通路参与肠道和中枢神经系统的双向调节，通过对大脑发育、功能和行为进行调节［18］，从而对ASD产生一定影响。

1.1神经通路

神经通路主要包括以迷走－肠道神经为主的外周系统及以脑神经核为主的中枢核团。其中神经递质在神经通路中发挥重要作用。肠道菌群通过合成神经递质或影响神经递质相关代谢途径来影响神经递质的产生，部分ASD患儿外周血5－羟色胺(5－HT)水平异常升高，肠道中部分细菌可合成5－HT，而5－HT合成异常可能会导致儿童大脑发育异常［19－20］。神经递质与肠道菌群之间的联系可为肠道微生物在ASD病理生理学中的作用提供一定依据［21］。第一，肠道微生物群可通过作用于迷走神经传入来调节宿主的情绪和行为反应;第二，肠道菌群还可以影响人体额叶皮层和纹状体的多巴胺水平［22］，从而调节宿主执行功能，故肠道菌群失调可通过脑肠轴中的神经通路造成ASD患儿出现社交沟通能力欠佳、指令性差、行为刻板异常等症状。

1.2神经内分泌通路

下丘脑－垂体－肾上腺(HPA)轴是神经内分泌传递和应激反应系统的主要通路［23］。肠道微生物群可以通过直接影响糖皮质激素和免疫介质［如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素－1β(IL－1β)、白细胞介素－6(IL－6)］的产生来刺激HPA轴［24］，从而对HPA轴的发育和功能产生影响。健康的肠道微生物群可产生代谢产物，如短链脂肪酸(SCFA)［25］。SCFA可调节血脑屏障通透性，使小胶质细胞迅速应对炎症反应，还可通过肠脑轴来促进神经递质的产生从而发挥其抗炎作用。对于ASD患儿，当肠道菌群处于失衡状态时，SCFA合成不足，无法降低外周相关代谢产物(如苯丙氨酸等)的积累，也无法缓解脑内神经炎症反应，故出现认知障碍。

1.3免疫通路

肠道微生物群对于先天免疫细胞的分化和成熟具有调节作用，如巨噬细胞和先天淋巴细胞［26］。高度特化的巨噬细胞在中枢神经系统组织中可构成小胶质细胞，小胶质细胞可促进神经和神经元回路的形成，这对于认知功能和社会行为的发展具有调节作用［27］。王宇航等［28］通过机械推拿对慢性疲劳综合征肾虚证大鼠模型进行干预，可降低模型大鼠血清中IL－1β、IL－6水平，从而达到免疫调节的作用。肠道微生物群的缺失会降低免疫球蛋白A(IgA)和免疫球蛋白G(IgG)的含量，并增加免疫球蛋白E(IgE)的水平，使免疫功能下降，从而诱发多种疾病。
构成脑肠轴的神经、内分泌、免疫三条通路是高度复杂且相互关联的。腹部推拿通过对肠道微生物群、免疫系统、脑肠肽等多种途径进行调节，经脑肠轴而作用于中枢神经系统，可减少炎症反应，对神经传导功能进行改善。DaviesC等［29］研究发现，给无菌小鼠移植神经系统疾病患者的粪便菌群后，小鼠会出现相关疾病的典型症状，这提示肠道菌群及其代谢产物在ASD行为表现中发挥重要作用。KushakRI等［30］和Bermudez－MartinP等［31］发现，同正常患儿及无菌小鼠相比，ASD患儿及孤独症小鼠模型肠道菌群中拟杆菌门等数量明显增高，而放线菌门显著降低，肠道菌群失调产生的异常毒素会增加肠道通透性，从而加重ASD症状。BaldiS等［32］、LiN等［33］通过对ASD患儿进行补充益生菌及粪便移植等肠道菌群干预疗法后，其认知得到明显改善。

2腹部推拿对肠神经系统(ENS)的作用

ENS，即腹部神经系统，故腹部推拿可直接作用于肠神经系统对肠道菌群进行调节。骆雄飞等［34］观察腹部推拿对便秘型肠易激综合征家兔肠神经细胞、Cajal间质细胞和肠道平滑肌细胞连接结构的影响，发现腹部推拿可使家兔肠组织中C－Kit和一氧化氮合酶表达增加，在此研究中可窥探腹部推拿可能对肠ENS－ICC－SMC结构有一定影响。脑肠肽作为一种神经递质，由大脑与胃肠道共同分泌，通过在中枢神经系统、血管内皮抑素和1，8－苯胺基萘磺酸间传递从而实现脑肠互动。张玮等［35］通过腹部推拿对肠易激综合征患者血浆中的脑钠肽指标进行观察后发现腹部推拿对于血浆外周钙基因相关肽、P物质、血管活性肠肽、胆囊收缩素等脑肠肽指标有明显改善作用。

3腹部推拿对ASD的调节作用

腹部推拿是以中医基础理论中的藏象学说及经络理论为基础，以揉法、摩法、点按法等推拿学基本手法为主要操作，通过作用于腹部腧穴、经络、脏腑等部位，对全身脏腑气血进行调节的一种治病方法［36］。

3.1脏腑经络理论

《灵枢·五癃津液别》载:“五谷之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓”，故脑的生成受后天脾胃运化影响，营养成分在小肠中充分吸收，通过经络周达全身，充养脑髓。大脑疾病与胃肠道疾病具有相关性。刘款［37］在一项研究中发现脑瘫患儿便秘的发生率达60%;倪丹等［38］通过小儿推拿对75例脑瘫便秘患儿进行干预后发现，通过改善便秘症状，患儿易激惹症状及睡眠质量也得到明显改善。《对时论》曰:“胸腹者，五脏六腑之宫城。”腹部经络循行丰富，包括督脉、足少阴肾经、足太阴脾经、足阳明胃经、带脉等。《难经》中下称丹田为“性命之祖，生气之源，五脏六腑之本，十二经脉之根，阴阳之会，呼吸之门，水火交会之乡”。丹田与额叶关系密切，被称为“第二大脑”，而额叶主要负责大脑认知，临床腹部推拿的部位主要分布于中医学“丹田”的位置，故可改善ASD患儿认知。

3.2基础研究

王思齐等［39］对明清时期小儿推拿治疗自闭症的穴位进行了总结与归纳，得出以上肢穴位为多，尤其是手部穴位。张建国等［40］通过对患儿双手进行刺激，发现脑部反应主要集中在大脑运动区;而对丹田进行刺激后，脑部反应可扩大到前额叶、颞叶、丘脑、脑岛和扣带回等多个区域，故刺激丹田可有效调节中枢神经系统。海兴华等［41］研究发现，推拿大鼠腹部可以对中枢神经系统起到调控作用。腹部推拿干预可减少下丘脑中c－fos蛋白的表达，下调应激反应强度，激发下丘脑组织的神经内分泌功能，进而对中枢应激进行调节。

3.3临床研究

临床中腹部推拿手法各异，包括运脾推拿、振腹推拿、调腹技术等多种手法。周丛笑［42］运用运脾方联合小儿运脾推拿法治疗脾虚型ASD患儿，发现联合治疗对于ASD核心症状及胃肠道症状均有明显改善。雷蕾等［43］在小儿推拿治疗中指出，ASD患儿发病以先天肾虚为本，通过补肾益脾、扶正补虚可取得显著疗效。宓宝来等［44］采用振腹推拿手法治疗ASD，将摩揉法和振法相结合，通过直接对腹部进行节律性操作来对小肠气化功能进行调节，从而达到形神共调的目的，可有效缓解ASD核心症状。魏槃等［45］认为，振腹推拿以“五脏藏神”为理论基础，以“补养并调和元气运动”为纲，结合脏腑经络辨证取穴，通过御气、调脏、调形来实现调神的目的，该手法以振法为主，佐以通任脉、分胸腹阴阳、摩揉腹部、推腹及拿腹等手法，可有效改善患儿的睡眠质量、脾胃功能、语言交流障碍及刻板行为等，可达到脏和神安之效。

4小结

ASD作为小儿疑难病，单一治疗的效果一般，故临床可采用多种方式联合，如腹部推拿联合中药或益生菌等;除此之外，大部分患儿存在情感及行为障碍，治疗前期可能表现为排斥、哭闹等状态，可在治疗早期与患儿建立相对和谐的关系，有助于我们适时应用重点穴位及重要手法，对后期治疗至关重要，同时，腹部推拿手法柔和。该病治疗周期长，腹部推拿治疗儿童孤独症操作简单，治疗效果好，且无药物的毒副作用及针灸的创伤，值得推广应用。目前腹部推拿对于脑肠轴及肠神经系统影响仍缺乏大量动物实验及临床研究，腹部推拿治疗ASD研究样本较小，推拿手法缺乏统一标准，治疗师手法差异较大，故今后应继续深入研究，扩大样本量，规范手法标准，以保障治疗效果。

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