【针刺综述】针刺调节脑可塑性的机制研究进展

孙忠人１　吕晓琳２　尹洪娜２　郝吉顺３　曾祥新２　李竹馨４

（１ 黑龙江中医药大学，哈尔滨 １５００４０；２黑龙江中医药大学附属第二医院，哈尔滨 １５０００１；３美国国际神经针灸研究院，新墨西哥州；４ 黑龙江中医药大学研究生院，哈尔滨 １５００４０）

【摘　要】　脑可塑性是指中枢神经系统损伤后在形态结构和功能活动上的可修饰性。针刺在脑性疾病的治疗中具有显著疗效，因此针刺调节脑可塑性的研究也随之日益增多。本文综述了近年来针灸治疗阿尔茨海默病、血管性痴呆、脑缺血、骨癌疼痛、自闭症等研究的最新进展。目前研究表明，针刺作为一种外源性刺激可以活化休眠的神经结构，既可通过调控相关蛋白促进轴突再生，又可促进突触的结构与功能的修复，还能抑制皮层过度兴奋，对神经元起到保护作用。未来的研究应该更加注重：１）探讨在损伤发生和神经修复过程中，针刺与多种内源性保护机制的关系及对脑可塑性的影响；２）针刺刺激量、手法操作、治疗时间等方面进一步规范化，应探讨最佳量效关系，充分发挥其治疗作用。

【关键词】　针刺；脑可塑性；蛋白表达；机制研究

【中图分类号】Ｒ　２４５．３１＋１　　

【文献标志码】Ａ

　项目来源：黑龙江中医药大学博士创新基金项目（Ｎｏ．２０１４ｂｓ　０４）；黑龙江省博士后资助课题（Ｎｏ．ＬＢＨ－Ｚ　１３２０７）；黑龙江中医药中青年科技攻关项目（Ｎ

ｏ．ＺＱＧ－０３１）　　

第一作者：孙忠人，教授，研究方向：针刺治疗心脑血管疾病。Ｅ－ｍａｉｌ：ｓｚｒ００６＠１６３．ｃｏｍ

【ＫＥＹＷＯＲＤＳ】　Ａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ；Ｂｒａｉｎ　ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ；Ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ；Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｒｅｓｅａｒｃｈ

　针刺研究　２０１８年１０月　第４３卷　第１０期

脑可塑性是指中枢神经系统损伤后在形态结构和功能活动上的可修饰性，最早由 Ｂａｔｈｅ提出［１－２］。脑可塑性理论当时被称为中枢神经系统受损后替代学说，随后演变出代偿学说、侧支长芽学说、神经通路启用学说等。经历了约１００年的时间，研究者［３］提出脑功能重组论。脑功能重组是脑可塑性的变化性反应。脑可塑性分为结构可塑性和功能可塑性。结构可塑性是指大脑内部的突触、神经元之间的连接可以在学习和经验的影响下建立新的连接［４］；功能可塑性是大脑重组以适应内外界环境的变化。研究发现，脑的可塑性与环境、个体差异、损伤程度、训练经验密切相关［３］。针刺已成为治疗脑性疾病的主要手段。相对于部分药物时间上的使用限制和不良反应，针刺可有效降低患者的致残率和致死率，具有较高的安全性。

１　针灸与突触的可塑性

突触是细胞间信息传递的特异部位，也是神经可塑性变化的敏感部位。突触可塑性主要指突触连接在形态和功能上的修饰，包括突触结构和数量的长期改变以及神经传递的强度和效能的短期改变。

１．１　突触结构可塑性

突触结构的可塑性是由突触超微结构变化导致的，主要包括以下几个方面［５－６］：①突触前后面接触面积（突触的总数、突触数密度、突触面密度、单个突触平均面积）；②突触接触区域活性物质含量［突触素（ＳＹＮ）等］；③突触相关亚细胞结构［突触后致密物－９５（ＰＳＤ－９５）等］；④突触间隙宽度以及界面曲率等。突触形态学变化是多种疾病的病理机制之一，包括阿尔茨海默病（ＡＤ）、血管性痴呆等，那么是否可以通过 调 控 突 触 的 结 构，对 上 述 疾 病 起 到 治 疗作用？在 ＡＤ 大鼠模型中可以观察到海马穿孔突触百分数、突触间隙宽度及界面曲率等超微结构明显小于正常组［７］，而经２ Ｈｚ和５０ Ｈｚ电针治疗后，上述表达均显著升高，由此可见，电针可以通过重塑突触的超微结构治疗 ＡＤ。ＡＤ 的发展也可出现海马区神经元ＳＹＮ、ＰＳＤ－９５ 的表达减少，而电针大鼠“百会”“肾俞”可以提高 ＳＹＮ 和 ＰＳＤ－９５的蛋白表达而促进突触结构重塑，并且高频电针组的作用优于中频和低频电针组［８］。黄国新［９］基于蛋白激酶 Ａ 信号通路证实，电针“百会”“大椎”可增加大鼠突触 ＰＳＤ厚度，缩小突触间隙，增加突触界面曲率，对突触结构进行修饰而治疗脑缺血性疾病。有研究显示［１０］，在脑缺血早期（３ｄ），针刺介入治疗可以提高脑梗死大鼠突触数密度、突触面密度，减轻突触超微结构的缺损，促进突触可塑性的持续形成。

１．２　突触功能可塑性

突触功能可塑性是基于其结构可塑性提出的，主要是指突触传递效率，其表现形式是长时程增强（ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ＬＴＰ）和 长 时 程 抑 制（ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＬＴＤ）。ＬＴＰ 是 指 在 高 频率１００Ｈｚ刺激突触前纤维后，可诱导突触后电位幅度长时间增大；ＬＴＤ 是指持续低频刺激后产生突触后电位幅 度 长 时 间 减 小，它 与 记 忆 保 存 和 遗 忘 有关［１１］。在学习记忆过程中，ＬＴＰ 可以通过获得、巩固和存储等方式强化长时记忆；ＬＴＤ 则核实记忆内容，对 ＬＴＰ起到调节作 用［１２］。电针治疗 ＡＤ 大鼠时，可以增加其海马兴奋性突触后电位斜率、群发电位（ＰＳ）峰值和 ＰＳ峰面积，从而诱导 ＬＴＰ［１３］。Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体和α－氨基－３－羧基－５－甲基异恶唑－４－丙酸（ＡＭＰＡ）受体是产生和维持 ＬＴＰ的重要递质，在突触传递过程中有至关重要的作用。研究［１４］显示，低频电针可以激活 ＮＭＤＡ 亚基 ＮＲ１／ＮＲ　２Ｂ，增加 Ｃａ２＋通道开放性，诱导突触 ＬＴＤ 的产生而干预海洛因成瘾记忆环路。杨忠华［１５］研究发现电针可以调控 ＮＭＤＡ 和 ＡＭＰＡ 的表达，影响ＬＴＰ的产生和维持，促进突触功能可塑性，从而起到保护神经元的作用。

１．３　突触可塑性相关蛋白

生长相关蛋白－４３（ＧＡＰ－４３）是参与轴突出芽和突触重塑的标志性蛋白［１６－１７］。ＧＡＰ－４３主要在神经元轴突 末 端 生 长 锥 中 表 达。生 理 情 况 下，ＧＡＰ－４３处于抑制状态，含量极低。脑损伤后启动内源性保护机制可刺激 ＧＡＰ－４３的表达。但随着损伤范围的逐步扩大和损伤修复时间的延长，ＧＡＰ－４３的表达逐步回落，不足以实现完全性功能代偿，进而加重脑损伤。研究［１８－１９］显示，电 针 可 以 上 调 局 灶 性 缺 血／再灌注大鼠海马区 ＧＡＰ－４３阳性细胞的表达，促进生长锥形成，加速单胺递质释放，产生和维持 ＬＴＰ，引导轴突再生和突触重建。

２　针灸与神经胶质细胞

作为最庞大的神经组织，神经胶质细胞形成网状支架，连接各种神经成分，并对神经元提供营养支持，同时还调节神经递质代谢，维持中枢神经系统内稳态和参与突触的信息传递［２０］。神经胶质细胞主要有４种类型：星形胶质细胞（ＡＳ）、小胶质细胞、少突胶质细胞和雪旺细胞。其中 ＡＳ与突触传递信息关系最为密切。正常状态下，ＡＳ能够分泌多种递质，如腺苷三磷酸、胶质 纤 维 酸 性 蛋 白 （ＧＦＡＰ）等，参 与 突 触 发芽，促进突触连接 和再生，保护 神 经元回路的完整性［２１－２２］。然而过度增殖的 ＡＳ释放谷氨酸造成兴奋性氨基酸毒性、释放炎性因子及降低缝隙连接等影响突触重塑，进而加重神经细胞的损伤［２３］。因此，如何调控 ＡＳ的表达对突触的重塑、神经的修复极为重要。ＧＦＡＰ是 ＡＳ最重要的中间丝蛋白。脑损伤后可 以 通 过 ＧＦＡＰ 的 表 达 量 来 判 断 ＡＳ 损 伤 程度［２４－２５］。在 脑 缺 血 大 鼠 模 型 中 损 伤 部 位 有 大 量ＧＦＡＰ的分泌［２６］。头针［２７］与电针［２１］治疗脑缺血的作用机制可能是：针刺通过下调缺血区域 ＧＦＡＰ的表达，减轻 ＡＳ的肿胀，抑制大鼠海马区 ＡＳ的过度增殖，减轻其活化后导致的损伤性反应。在各种骨癌痛模型中亦可观察到脊髓背角大量活化的 ＡＳ，活化的 ＡＳ诱发痛增强反应，释放致痛物质，改变痛觉信号传递环境［２８－２９］。电针可降低损伤 侧 脊 髓 背角 ＧＦＡＰ的阳性表达［３０－３１］，从而抑制 ＡＳ的过度增殖，对神经病理性疼痛起到治疗作用。波形蛋白是胶质细胞表达的主要中间丝蛋白之一［３２］。研究表明，缺血性脑病发生后，可观察到波形蛋白在损伤区域的高表达，并且参与 ＡＳ激活及促进反应性胶质细胞增殖［３３－３５］，防止组织损伤进一步扩展。电针的早期介入可以促进波形蛋白的表达，诱 导 反 应 性 胶 质 细 胞 活 化，促 进 神 经 功 能 的重建［３２］。由缝隙连接蛋白（ＣＸ）组成的缝隙连接是电突触的结构基础，起到维持神经元电冲动、增加突触数量、促进轴突生长的作用［３６－３８］。其中 ＣＸ　４３可维持ＡＳ功能，诱导神经纤维迁移以促进突触重建，改善学习记忆能力。洪钰竺等［３９］针刺自闭症模型大鼠“长强”穴可上调其前额叶皮层 ＣＸ　４３蛋白的表达，激活缝隙连接通道，促进活性物质的传递，增强突触的可塑性，改善自闭症的学习与记忆能力。基于上述研究发现，中枢神经系统损伤后，ＡＳ作为“神经元－胶质网络”代表参与突触重塑、轴突再生，促进神经修复。针刺双向调节损伤后 ＡＳ的机制可能是：一方面针刺下调 ＧＦＡＰ表达，减轻 ＡＳ水肿，降低兴奋性毒性，维持细胞膜内外离子平衡，稳定缝隙连接蛋白的表达，以促进与突触的良性互动；另一方面，针刺作用于神经元网络，上调突触界面结构参数，增强突触的传递功能，对突触进行结构与功能的修饰，促进神经损伤的再生与修复。

３　针灸与神经营养因子

神经营养因子在参与突触重塑、促进轴突再生、修复神经损伤方面起到重要作用，其主要代表有神经生长 因 子 （ＮＧＦ）和 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 （ＢＤ－ＮＦ）。无论是出血性还是缺血性脑病，均可观察到损伤部位 ＮＧＦ和 ＢＤＮＦ的自发性上调表达。其原因是受损组织启动内源性保护机制，但自发表达的ＮＧＦ和 ＢＤＮＦ 的作用范围与持续时间有限，不能起到持久有效的神经元保护作用，因此，诱导持续且有效的神经营养因子表达对神经损伤修复具有重要的意义。研究［４０－４６］中发现：① 针刺诱导 ＮＧＦ 的表达对神经营养和促进突触生长有生物学效应；②针刺诱导 ＮＧＦ可以参与抑制凋亡和调节 Ｃａ２＋超载、拮抗氨基酸兴奋性中毒而保护神经；③针刺上调损伤区 ＢＤＮＦ的表达，可刺激树突合成蛋白参与修饰突触；④ 针刺诱导 ＢＤＮＦ 的合成，参与调节突触传递易化 ＬＴＰ，强化海马学习记忆过程；⑤ 针刺可诱导 ＢＤＮＦ促进突触释放乙酰胆碱而改善认知。在过去的几十年里，科学家们从分子水平对脑的可塑性进行了全面深入的研究。结果表明，针刺作为一种外源性刺激可激活突触相关活性物质参与突触重塑；通过调控相关蛋白促进轴突再生与突触重建；针刺促进突触的结构与功能的修复与重建，活化休眠的神经结构，抑制过度兴奋的皮层，起到对神经元的保护作用。未来研究应注重探讨在损伤发生中和神经修复过程中，针刺与多种内源性保护机制的启动关系及对脑可塑性的影响。就针刺治疗本身而言，针刺刺激量、手法操作、治疗时间等方面都需进一步规范化，应探讨最佳量效关系，充分发挥其治疗作用。

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［４６］　ＦＲＥＮＣＨ　Ｓ　Ｊ，ＨＵＭＢＹ　Ｔ，ＨＯＲＮＥＲ　Ｃ　Ｈ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｉｐ－ｐｏｃａｍｐａｌ　ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ　ａｎｄ　ｔｒｋ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍＲＮＡ　ｌｅｖｅｌｓ　ａｒｅ　ａｌ－ｔｅｒｅｄ　ｂｙ　ｌｏｃａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｉｃｏｔｉｎｅ，ｃａｒｂａｃｈｏｌ　ａｎｄ　ｐｉｌｏ－ｃａｒｐｉｎ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ　Ｍｏｌ　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ，１９９９，６７（１）：１２４－１３６．