北京大学第六医院 汪子琪 王力芳 贾美香
孤独症谱系障碍（ASD）是一组以社会交流的持续性缺陷和重复局限的行为模式为主要特征的神经发育疾病，多于3岁前起病。孤独症是ASD中最典型的一种，其病因及发病机制非常复杂且尚不完全明确。目前医学界普遍认为孤独症的主要病因与遗传因素有关，其贡献约为80%-90%。
父母和子女之间存在一定的相似性，这种现象就是遗传。遗传的相对稳定性是生命代代相传的保证。遗传物质基础是脱氧核糖核苷酸（DNA），它是由A、T、G、C四种核苷酸重复排列组成的长链结构，其中直接携带遗传信息的片段称为基因。不同个体的DNA并不完全一致，使得他们在形态、生理以及行为、习性等各方面存在一定的差异，这就是变异现象。一些变异现象可能与特定的表型相关，研究这些变异和表型之间的关系可为了解复杂疾病的病因和发病机制提供线索。
既往研究在孤独症患者中发现大量可遗传变异，主要包括单核苷酸多态性、罕见突变和拷贝数变异。单核苷酸多态性是指人群中DNA某一个位置的核苷酸可以是A、T、G、C中的多种类型（一般为两种），且其中任意一种核苷酸的出现频率均大于1%。单核苷酸多态性是人类可遗传变异中最常见的一种，约占孤独症遗传风险的15%-50%。目前遗传学主要采用关联研究方法筛选孤独症相关单核苷酸多态性，包括候选基因关联研究和近年来逐渐发展的全基因组关联研究。候选基因策略是针对可能增加孤独症患病风险的候选基因与疾病进行关联研究，可对基因进行较全面的探索，较为经济有效。基于候选基因策略的关联研究发现与中枢神经系统发育和功能相关的多个基因可能和孤独症关联。部分基因在不同研究和/或人群中得到验证，如GABRB3、GABRA5、CACNA1C、CACNA1G、CNTNAP2、OXTR、RELN、EN2和SHANK3等基因。全基因组关联研究采用高通量基因分型技术对基因组数十万乃至上百万单核苷酸多态性位点与疾病进行关联分析，寻找与孤独症相关的基因和遗传位点。既往孤独症全基因组关联研究发现位于MACROD2和KMT2E等基因的多个单核苷酸多态性位点可能参与孤独症发病。但以上孤独症相关位点是否为孤独症风险位点还需进一步研究和验证。
突变是指DNA序列中单个碱基改变或长度小于千个碱基对（kb）的DNA片段的缺失或插入等，可能引起基因编码蛋白质的结构或功能异常。目前国际上多采用测序技术对罕见突变进行研究和分析，发现大量可能与孤独症有关的基因和突变位点，但这些突变基因的功能及其在孤独症中的作用尚需进一步研究。功能研究通过在细胞或小鼠等动物中表达突变基因，可观察其对神经系统结构和功能的影响，探索其在神经系统和疾病中的生物学机制。以近年来受到广泛关注的支架蛋白基因SHANK3为例，研究者在细胞和小鼠中表达孤独症患者携带的SHANK3基因突变，发现小鼠出现社交受损、行为刻板等类似孤独症的异常表型，进一步研究发现该基因可能与一些重要的神经系统功能（如囊泡释放和突触发育等）有关，为了解孤独症的病理机制和寻找潜在药物治疗靶点提供了重要线索。
拷贝数变异是指DNA片段从千个碱基对（kb）到百万个碱基对（Mb）长度的缺失、插入或重复等改变，是人类基因组中一种常见的亚显微结构变异。一项包含多个国家270名个体的研究中，共发现1447个拷贝数变异区域，涵盖360Mb，约占人类基因组全长的12%。随着科技的发展，越来越多的拷贝数变异被发现可能与孤独症的发病机制有关。既往研究在约10％的ASD患者中发现拷贝数变异的存在，约占ASD中已知突变总数的1.28%。人体的全部23对染色体上均曾发现可能与孤独症相关的拷贝数变异，其中染色体16p11.2和15q11.2-q13.3等区域贡献较大。研究发现ASD患者携带染色体16p11.2区域缺失/重复的风险是健康人群的100倍，而约1%的ASD患者携带染色体15q11-q13区域的病理性重排。
以上遗传学研究结果提示，孤独症是一种非常复杂的神经发育疾病，具有较高的遗传性和异质性。虽然既往研究已经发现了多种遗传变异可能与孤独症有关，但这些易感基因和遗传变异的功能及其在孤独症中的作用机制尚不完全明确。我们仍将继续努力，筛选孤独症风险基因，探索孤独症的遗传病因和病理过程，为发现潜在的诊断和治疗靶点提供更多有利的线索。
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