自闭症新突破！一种基因疗法对小鼠有效，中国科学家正试验猴子

携带MECP2基因的猴子

Vol.2744

目前的研究距离真正找到治疗方法，可能还有很长的路要走，但至少，我们看到了一缕微光。

“如果自闭症能吃药治好，那该多好呀。”

这是全世界自闭症家长的心愿，但很遗憾，迄今为止都没有一种药可以治疗自闭症。

反而这个愿望，无数家庭被各种“神医”和稀奇古怪的疗法收割，被骗钱不说，也耽误了孩子的康复干预。

科学研究发现，自闭症和基因密切相关，因此，找到并改变那些导致自闭症的基因，就可以破解自闭症难题了。这是全球无数科学家和医生的梦想，当然也是全世界自闭症家庭的期望。

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心/神经科学研究所高级研究员仇子龙，便怀抱这一梦想。

2016年，他带领研究组培育出MECP2（和自闭症相关性很强的基因）转基因猴，发现转基因猴表现出刻板与社交障碍等行为。这一研究首次建立了携带人类自闭症基因的非人灵长类动物模型，为深入研究自闭症病理，探索可能的治疗干预方法提供了重要基础，因此荣获了当年的“中国科学十大进展”。

“患”上自闭症的MeCP2转基因猴

他曾制造出“自闭猴”，现在又有新进展：自闭症即将可以通过基因被诊断了？！

6年过去了，仇子龙团队的研究进展到哪一步？找到自闭症疗法了吗？

近日，仇子龙老师在一个论坛上分享了他的最新研究成果，大米和小米编辑倾听了这次分享，并随后做了专访。

仇子龙认为，目前的研究距离真正找到治疗方法，可能还有很长的路要走，但至少，我们看到了一缕微光。

本文根据仇子龙讲座及采访整理。

01

自闭症转基因猴研究新进展：同时探索两种疗法

从建立携带人类自闭症基因的动物模型到现在，五六年过去了，终于推进到了干预阶段，我比较激动。

在2020年，两位女科学家艾曼纽·夏彭蒂耶和珍妮弗·道德纳因CRISPR/Cas9的基因编辑技术，获得了诺贝尔化学奖。这个技术从理论上是可以用于自闭症疗法探索的，但还有“脱靶”这一类潜在的副作用和临床安全性要进一步验证。

模拟自闭症的基因突变，再用基因编辑技术治好它，我们几年前在小老鼠身上就做过，但能不能用于人体，还得继续研究。

比如有一个导致自闭症的基因叫MEF2C，这是在新华医院确诊的一个孩子身上发现的突变。我的学生李维克发现：基因突变以后，蛋白质降解了，模拟这个基因突变的小老鼠，也发生了降解。本来这个MEF2C基因应该是T，突变成了C，能不能把这个C变回到T去呢？也就是做修复。

这就要提到一个单碱基基因编辑器，由哈佛的DavidLiu在2016年发明，但他没在动物大脑里做过。另一个学生程田林博士（现为复旦大学脑转化研究院研究员）和李维克设计了一个基因编辑器，放到模拟基因突变的小老鼠的大脑里，小老鼠很缺乏社交，但在基因突变点被修复后，它又能够熟悉老朋友和认识新朋友了，这是我们刚刚完成的试验。

以后能不能在病人身上试，还需要更多安全性的考量。下一步希望先在猴子身上试，我们和昆明理工大学陈永昌教授在合作基因编辑治疗携带MECP2基因、展现出自闭症症状的猴子，希望今年或明年有好消息汇报给大家。

当然，基因治疗还是比较难的，只能针对很少量有明确基因突变的患者。

我们和苏州一家公司在合作探索另外一种疗法，脑深部电刺激(DBS)技术，他们的DBS因对治疗药物成瘾征有效，刚刚获得美国食品药品监督管理局(FDA)的突破性医疗器械资质。目前这种疗法已经用于帕金森等脑部疾病的治疗，我们希望探索一下，看它能不能对重度自闭症孩子有一些积极的干预作用。

但究竟有没有用目前还不知道，而且这是一个有创的疗法，所以会先在猴子身上试验。开颅之后，我们先找到对应脑区，然后用不同的频率刺激，以干预和治疗猴子，看能不能改善它的自闭症症状。这个试验已经得到了我们所的伦理批准。（向可怜的猴子表达由衷的敬意）

02

国际研究新发现：1000多个基因中可能两三百个相关性较强

从1970年代到现在，为找到自闭症的致病基因，科学家们已经花了几十年的时间。我非常推崇的一个科学英雄，法国科学家ThomasBourgeron单枪匹马找到了好多现在耳熟能详的基因。

后来又有了基因组测序，现在美国乃至全世界最大的自闭症基因测序项目是西蒙斯基金会的Spark计划，准备测5万个家系去寻找自闭症的致病基因。

仇子龙到西蒙斯基金会拜访

国际上有几个很大的数据库，总共找到1000多个基因，不过也有分级，有的基因更相关一点，有的相关性弱一点。自闭症孩子不是每一个都有很强的致病基因，有些症状弱一些，致病基因可能很弱，受环境影响强一点。从目前的研究看，比较容易找的、严重影响功能的可能有两三百个。

2020年有一篇论文，测了6000多个自闭症家系，找到了102个重要基因，这应该是目前最靠谱的致病基因了。

不过这些测序是在美国做的，主要是美国的人群，科学上叫作高加索人群，他们测出来的基因和中国患者会一样吗？

03

在中国患者身上找到特有基因

带着上面的问题，我们团队和上海精卫中心的杜亚松教授、新华医院的李斐教授等等临床医生合作，去寻找中国自闭症患者的基因突变。

到目前一共测了1141个家系，找到22个比较靠谱的基因，其中9个是中国人特有的，没有在欧美的数据里报道过。

这说明在中国自闭症人群里确实有一些独特的基因，这在科学上也是正常的，比如说癌症基因突变，各个人种也不太一样。

另外发现，有一些基因只在智商大于70的孩子身上发现，比如说有一个命名为SLC35G1的基因。这些基因真的只影响社交，不影响认知功能吗？为此我们做了试验去验证，发现敲除相关基因的小老鼠，确实缺失了一些社交功能，比如说放箱子里，给它扔个同伴进去，正常的小老鼠会过去跟同伴嗅一嗅，有些社交动作，但基因敲除的小老鼠就没有。可是认知功能没受影响，给它学习空间记忆，完全能记得住。这就说明，我们找到了一个潜在的、可能的高功能自闭症基因。

找到基因以后下一步怎么研究呢？

04

建立动物模型非常重要

我们需要建立动物模型的研究机制。

有一个基因叫MECP2，2009年科学家发现如果男孩的这个基因有倍增，一份变两份，会患上严重的自闭症。

2012年，我和于翔老师还有复旦儿科医院徐秀主任也在中国首次报道了一个案例，福建一位严重自闭症的兄弟，也含有这个基因的倍增。

相关的第一个模型是我们这个领域内的大拿Huda Zoghbi教授建立的。他把MECP2基因转到小老鼠身上，结果呢，本来喜欢跟同伴在一起的小老鼠，转基因以后，不喜欢了。

不过自闭症这么复杂，用小老鼠做模型是不够的，2011年开始，我们把MECP2转到猴子身上，那时候还没有基因编辑。结果怎么样呢？

有人问这个模型有什么用？是为了更多的研究，帮助诊断和治疗，还是具有非常重要的意义。

比如说诊断，人的大脑非常复杂，我们所原来的同事王征老师（现任北京大学心理与认知科学学院 研究员）前年做了一个非常漂亮的工作，为转基因猴子做了核磁共振，然后把脑影像跟自闭症数据库、多动症数据库做一个比较，可以更准确地判断症状究竟有多严重。当然，这是一个目标，更多的还是得看临床。

治疗的探索刚才说了。目前我们对自闭症致病基因的研究处在基础理论范畴，在积累数据的过程中，还有很长的路要走。但是探索疗法不需要等基础研究全部完成，这是两个方向的工作。搞清楚可以掌握的作用机理，通过临床试验证明有效，分得清什么情况有效，什么情况无效，可能有什么风险，这就是可以探索的方向。

采写｜王吉陆

排版｜夏天

图源｜仇子龙讲座PPT