健脾和胃法论治自闭症患儿肠道微生物的临床研究

宫凤英，李永春，林锦韬，成云水，高瑞娇，吕英

( 南方医科大学南方医院古中医科，广东 广州510515)

摘 要: 目的: 探讨健脾和胃法论治自闭症患儿肠道微生物的临床研究。方法: 将 2016 年 1 月—2018 年 12 月本院116 例自闭症患儿，随机分两组，试验组与对照组，各 58 例，均采用相同的治疗原则，对照组采用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片温开水冲服，1. 5 g/次，每天 3 次; 在此基础上，试验组采用健脾和胃法( 白术 10 g，干姜 3 g，党参 10 g，炙甘草 10 g，乌梅 3 g，大黄 1 g) 论治，每日 1 剂，治疗时间均为 3 个月。比较两组患儿的临床疗效，治疗前后分别记录孤独行为评定量表( ABC) 、儿童孤独症评定量表( CAＲS) 、肠道微生物及胶质细胞源性神经营养因子( GDNF) 、S100β 蛋白，记录不良反应状况。结果: 对照组有效率 77. 59% 低于试验组有效率 91. 38% ，差异有统计学意P ＜ 0. 05) 。两组患儿治疗前 ABC评分、CAＲS 评分、肠道双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌、血清 GDNF、S100β 蛋白比较，差异无统计学意义( P ＞ 0. 05) 。治疗后对照组和试验组 ABC 评分为 67. 31 ± 6. 03、62. 08 ± 5. 94，CAＲS 评分为 35. 20 ± 4. 41、31. 67 ± 4. 25，双歧杆菌为 8. 17 ±1. 10、9. 13 ± 1. 24，乳酸杆菌为 9. 24 ± 1. 23、10. 15 ± 1. 31，肠杆菌为 7. 72 ± 1. 05、8. 89 ± 1. 17，血清 GDNF 为 ( 558. 33 ±67. 49) pg / m L、( 517. 37 ± 64. 17) pg / m L，血清 S100β 蛋白为( 274. 61 ± 25. 50 ) ng / m L、( 256. 31 ± 24. 15 ) ng / m L，对照组和试验组上述指标比较，差异有统计学意义( P ＜ 0. 05) 。结论: 健脾和胃法论治自闭症患儿的疗效显著，可改善孤独症状和肠道微生物指标，降低血 GDNF、S100β 蛋白，患儿可耐受。

关键词: 健脾和胃法; 自闭症患儿; 肠道微生物; 

GDNF; S100β 蛋白中图分类号: Ｒ749 文献标志码: A 文章编号: 1000-1719( 2019) 12-2612-04

Study on Clinical Effect of Spleen － invigorating and Stomach － invigorating Therapy in Treatment ofChildren with Autism on Intestinal Microorganisms

GONG Fengying，LI Yongchun，LIN Jintao，CHENG Yunshui，GAO Ｒuijiao，LYU Ying

( Department of Ancient Chinese Medicine，Southern Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510515，Guangdong，China)

Abstract: Objective: To explore the clinical effect of spleen － invigorating and stomach － invigorating therapy in the treatmentof children with autism on intestinal microorganisms． Methods: A total of 116 children with autism in our hospital from January2016 to December 2018 were randomly divided into the experimental group and the control group，58 cases in each． Two groups a-dopted the same treatment principle，and the control group received warm boiled water with Bifidobacterium Lactobacillus triple vi-able tablets，1． 5 g，three times a day，and the experimental group additionally received spleen － strengthening and stomach －strengthening methods，1 dose per day，and two groups were treated for 3 months． The clinical efficacy of the two groups was com-pared． The autism behavior rating scale( ABC) ，children autism rating scale( CAＲS) ，intestinal microorganisms and glial cell －derived neurotrophic factor( GDNF) ，S100 beta protein were recorded before and after treatment，and the adverse reactions wererecorded． Ｒesults: The effective rate of the control group ( 77． 59% ) was lower than the experimental group’s 91． 38% ( P ＜0. 05) ． There were no significant difference in ABC score，CAＲS score，intestinal bifidobacterium，lactobacillus，enterobacter，ser-um GDNF or S100 beta protein between the two groups before treatment( P ＞ 0. 05) ． After treatment，the ABC scores of the controlgroup and the experimental group were 67. 31 ± 6. 03 and 62. 08 ± 5. 94，the CAＲS scores were 35. 20 ± 4. 41，and 31. 67 ±4. 25，the bifidobacteria scores were 8. 17 ± 1. 10 and 9. 13 ± 1. 24，the Lactobacillus scores were 9. 24 ± 1. 23 and 10. 15 ± 1. 31，the enterobacteria scores were 7. 72 ± 1. 05 and 8. 89 ± 1. 17，the serum GDNF scores were( 558. 33 ± 67. 49) pg / m L and( 517. 37± 64. 17) pg / m L，the levels of serum S100 beta protein were( 274. 61 ± 25. 50) ng / m L and( 256. 31 ± 24. 15) ng / m L，there weresignificant difference between the control group and the experimental group ( P ＜ 0. 05 ) ． Conclusion: Spleen － invigorating andstomach － invigorating therapy is effective in treating autism children. It can improve the symptoms of autism and intestinal micro-bial indicators，reduce blood GDNF and S100beta proteins，and can be tolerated by children．.

Keywords: invigorating spleen and stomach; autistic children; intestinal microorganisms; GDNF; S100beta protein

自闭症是一类广泛的精神障碍性疾病，起病于儿童发育早期，随着病情持续进展，可表现为语言交流和社交能力的缺失，导致多功能残疾，降低患儿的生活质量［1］。虽然临床上自闭症的干预方法较多，但大多缺乏循证医学数据来证实，尚无有效的治疗方案。目前来说自闭症儿童尚无特效药物，针对患儿表现出的精神症状或情绪异常，采用一些如抗抑郁、抗精神病性的药物，近期效果尚可，患儿症状会有所改善［2］，但长期、大量应用胃肠道反应及肝肾毒副作用多见。近年来有学者建议最佳方案应该是个体化治疗，在病因病机基础上，对儿童自闭症进行中医辨证论治，调节阴阳失衡，取得了一定的效果［3］。中医学认为: 自闭症患儿与先天禀赋不足和后天失养相关，“脾胃为后天之本，气血生化之源”，脾胃亏损，无以充养先天，且痰湿内生，上扰清窍，故治疗宜健脾和胃法［4］。近年来有报道肠道菌群的变化与自闭症患儿的病情密切相关，可影响患儿的免疫系统、神经系统及代谢进程，导致临床症状的出现［5］。116 例自闭症患儿，探讨健脾和胃法对患儿肠道微生物的影响。

1 资料与方法

1. 1 

临床资料 在本院医学伦理委员会监督下，将2016 

年 1 月—2018 年 12 月期间本院门诊诊治的 116例自闭症患儿，作为研究对象，男 72 例，女 44 例; 年龄2 ～ 9 岁，病程 15 ～ 34 个月，按照随机数字表法，将患儿分成两组，试验组与对照组，各 58 例，试验组: 男 37例，女 21 例; 平均年龄 ( 5. 05 ± 1. 33) 岁，平均病程( 35. 61 ± 7. 59) 个月，严重程度: 轻度 27 例，中度 18例，重度 13 例; 对照组男 35 例，女 23 例; 平均年龄( 4. 98 ± 1. 42) 岁，平均病程( 35. 27 ± 7. 41) 个月，严重程度: 轻度 30 例，中度 14 例，重度 14 例。经统计方法分析，试验组和对照组各项基本资料比较，均具有可比性( P ＞ 0. 05) 。均符合下列标准: 参照美国《精神障碍诊断与统计手册》第 5 版( DSM － V) 中儿童自闭症的诊断规范。中医诊断: 主证，表情淡漠、精神抑郁、行为怪异、智力迟钝; 次证，语言迟缓，举止失常，言语重复，舌质黯红，苔黄，脉沉细。患儿监护人对治疗方案均知情同意，签订“知情同意书”，能坚持配合治疗，直至全部疗程结束; 患儿有明确的胃肠道症状。排除标准: 不符合上述诊断标准者; 存在先天遗传性疾病、内分泌代谢性疾病、或癫痫患儿; 食物或药物过敏史，不能配合中药治疗者; 入组前 1 个月曾采用抗抑郁、抗精神药物治疗者; 疗效评价不准确，或难以坚持全部疗程结束者。见表 1。

1. 2 治疗方法 

入组后两组患儿采用相同的治疗原则，均衡饮食，注意休息，对患儿及监护人进行心理健康教育，由专业的康复医师执行采用 ABA 康复训练疗法，逐步提高社交、语言、生活技能，采用氟哌啶醇片( 宁 波 大 红 鹰 药 业 股 份 有 限 公 司，国 药 准 字H33020585) 治疗，起始剂量 2 mg / 次，3 次 / d，逐渐增加至 4 mg /次，3 次/d。对照组采用双歧杆菌三联活菌治疗，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片( 内蒙古双奇药业股份有限公司生产，国药准字 S19980004，规格: 0. 5 g /片) 温开水冲服，1. 5 g / 次，3 次 / d。在此基础上，试验组采用健脾和胃法论治，药用:白术 10 g，干姜 3 g，党参 10 g，炙甘草 10 g，乌梅 3 g，大黄 1 g。随证加减: 如小儿挑食、喜肥肉，加熟地黄10 g; 易发热者，干姜换姜炭 5 g，加石膏 10 g; 盗汗、眠不安稳，加白芍 10 g; 易兴奋、多动，加桂枝 3 g，牡蛎10 g，龙骨 10 g; 情绪急躁、多动大叫、小便黄，干姜换姜炭 5 g，加淡竹叶 2 g，生地黄 10 g; 口臭，大便质黏，加枇杷叶 5 g，白芍 5 g，每剂加水 700 m L，文火煮 1 h，煮取 100 m L，分早晚饭后半小时服。两组患儿治疗时间均为 3 个月，治疗期间监测血尿常规及肝、肾功能，密切观察病情变化，避风寒、慎起居、勿过劳，继观病变。

1. 3 临床疗效 

记录两组患儿的社会交往行为及语言交流表达、情感表达的改变，采用尼莫地平法来评价中医证候减分率，将患儿分成 4 级。基本治愈: 患儿社交行为及语言交流表达、情感表达恢复正常，中医证候减分率≥95% 。显著改善: 患儿社交行为及语言交流表达、情感表达较之前有明显好转，中医证候减分率在75% ～ 95% 。部分改善: 患儿社交行为及语言交流表达、情感表达较之前有所好转，中医证候减分率在50% ～ 75% 。无改善: 患儿社交行为及语言交流表达、情感表达无太大改变，中医证候减分率 ＜ 50% 。改善率 = ( 基本治愈 + 显著改善 + 部分改善) /总 数 ×100% 。

1. 4 

临床相关量表评定 治疗前后分别计算患儿的临床相关量表，( 1) 孤独行为评定量表( autism behaviorchecklist，ABC) : 该量表由 57 个问题组成，包含感觉、交往、躯体、语言生活自理等方面，回答“是”或“否”，总计 149 分，患者分值高表明自闭症状严重。( 2) 儿童孤 独 症 评 定 量 表 ( childhood autism rating scale，CAＲS) : 该量表由 15 个问题组成，采用 1 ～ 4 分 4 级评分法，总计 60 分，按照国际划分标准: ≥30 分评定为孤独症，患者分值高表明孤独表现越重。

表 1 两组患儿基本资料组别 

例数性别［例( %) ］男 女平均年龄( 岁)平均病程( 月)严重程度［例( %) ］轻度 中度 

重度试验组

 58 37( 63. 79) 21( 36. 21) 5. 05 ± 1. 33 35. 61 ± 7. 59 27( 46. 55) 18( 31. 03) 13( 22. 41)

对照组 

58 35( 60. 34) 23( 39. 66) 4. 98 ± 1. 42 35. 27 ± 7. 41 30( 51. 72) 14( 24. 14) 14( 24. 14)χ2( 或 t 值) 0. 146 0. 274 0. 244 0. 695P 值 0. 702 0. 785 0. 808 0. 7061. 5 

1.5肠道微生物指标 

治疗前后测定患儿的肠道微生物，收集患儿的粪便标本，按照操作规范制成标本液，采用培养基培养 48 ～ 72 h，应用 K － 3401 型半自动微生物鉴定仪测定患儿双歧杆菌属、乳杆菌属、肠杆菌属等，记录菌落数，由本院检验科医师测定。

1. 6 各项生化指标检测

 治疗前后收集患儿的血液标本，为空腹肘静脉血 4 ～ 8 m L，室温下静置，经离心及分离后，将上层血清和血浆分开，置于干燥试管中，及时送检检验科，或 － 20 ℃ 冰箱中保存。采用酶联免疫检测法( enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)测定血液中胶质细胞源性神经营养因子( Glial cell －derived neurotrophic factor，GDNF) 、S100β 蛋白，GDNF试剂盒由上海晶抗生物工程有限公司提供; S100B 试剂盒由上海恒远生化试剂有限公司提供，经一系列取样、温育、离心、染色及终止后，在酶标仪上绘制标准曲线，参照上述试剂盒中的操作说明规范。

1. 7 统计方法 

应用 SPSS 19. 0 来计算，将 ABC 评分、CAＲS 评分、肠道微生物及血清 GDNF、S100β 蛋白采用均数 ± 标准差表示，采用 t 检验; 临床疗效采用卡方检验，P ＜ 0. 05 差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 

临床疗效 对照组总有效率 77. 59% 低于试验组总有效率 91. 38% ，差异有统计学意义( P ＜ 0. 05) 。见表 2。

表 2 两组患儿临床疗效比较［例( %) ］

组别 例数 基本治愈 显著改善 部分改善 无改善 总有效

试验组 

58 26( 44. 83) 15( 25. 86) 12( 20. 69) 5( 8. 62) 53( 91. 38)1)

对照组 

58 22( 37. 93) 13( 22. 41) 10( 17. 24) 13( 22. 41) 45( 77. 59)χ24. 209P 值 0. 040

注: 与对照组比，1) P ＜ 0. 05

2. 2 临床相关量表评定 

两组患儿治疗前 ABC 评分、CAＲS 评分比较，差异无统计学意义( P ＞ 0. 05) 。与治疗前比，两组患儿治疗后 ABC 评分、CAＲS 评分降低; 与对照组比，试验组患儿治疗后 ABC 评分、CAＲS评分较低，差异统计学意义( P ＜ 0. 05) 。见表 3。

表 3 两组患儿治疗前后临床相关量表比较( x珋± s)

组别 例数 时间点 ABC 评分 CAＲS 评分

试验组 58 

治疗前 73. 89 ± 6. 13 39. 16 ± 5. 03

治疗后 62. 08 ± 5. 941) 2)31. 67 ± 4. 251) 2)t 值 10. 537 8. 662P 值 0. 000 0. 000

对照组 

58 

治疗前 74. 12 ± 6. 67 39. 45 ± 5. 24

治疗后 67. 31 ± 6. 031)35. 20 ± 4. 411)t 值 5. 768 4. 726P 值 0. 000 0. 000

注: 与治疗前比，1) P ＜ 0. 05; 与对照组比，2) P ＜ 0. 05

2. 3 

肠道微生物指标 两组患儿治疗前肠道双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌比较，差异无统计学意义( P ＞0. 05) 。与治疗前比，两组患儿治疗后肠道双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌升高; 与对照组比，试验组患儿治疗后肠道双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌较高，差异有统计学意义( P ＜ 0. 05) 。见表 4。

表 4 

两组患儿治疗前后肠道微生物指标比较( x珋± s)

组别 例数 时间点 双歧杆菌 乳酸杆菌 肠杆菌

试验组 

58 

治疗前 

6. 40 ± 0. 85 7. 22 ± 0. 83 6. 73 ± 0. 79

治疗后 

9. 13 ± 1. 241) 2)10. 15 ± 1. 311) 2)8. 89 ± 1. 171) 2)t 值 13. 330 14. 389 11. 652P 值 0. 000 0. 000 0. 000

对照组 

58 

治疗前 

6. 21 ± 0. 82 7. 31 ± 0. 75 6. 81 ± 0. 74

治疗后 8. 17 ± 1. 101)9. 24 ± 1. 231)7. 72 ± 1. 051)t 值 10. 880 10. 203 5. 395P 值 0. 000 0. 000 0. 000

注: 与治疗前比，1) P ＜ 0. 05; 与对照组比，2) P ＜ 0. 05.

2. 4 各项生化指标表 

两组患儿治疗前血清 GDNF、S100β 蛋白比较，差异无统计学意义 ( P ＞ 0. 05 ) 。与治疗前比，两组患儿治疗后血清 GDNF、S100β 蛋白降低; 与对照组比，试验组患儿治疗后血清 GDNF、S100β蛋白较低，差异有统计学意义( P ＜ 0. 05) 。见表 5。

表 5 两组患儿治疗前后各项生化指标比较( x珋± s)

组别 例数 时间点 GDNF( pg/m L) S100β 蛋白( ng/m L)

试验组 

58 

治疗前 613. 71 ± 73. 85 292. 89 ± 27. 45

治疗后 517. 37 ± 64. 17) 2)256. 31 ± 24. 151) 2)t 值 7. 499 7. 620P 值 0. 000 0. 000

对照组 

58 

治疗前 612. 35 ± 74. 13 293. 14 ± 27. 61

治疗后 

558. 33 ± 67. 491)274. 61 ± 25. 501)t 值 4. 104 3. 755P 值 0. 000 0. 000

注: 与治疗前比，1) P ＜ 0. 05; 与对照组比，2) P ＜ 0. 05

2. 5 不良反应状况 

两组患儿均获得随访，无病例脱落现象，随访过程中无任何不良反应出现。

3 

讨论

近年来随着临床疾病谱的不断丰富，人们对精神发育障碍性疾病越发重视［6］。在遗传、环境及社会心理因素的影响下，自闭症患儿的患病数量变得十分庞大，相关数据表明其总体发病率正呈逐渐上升趋势，有3 /4 的自闭症患儿存在明显的精神发育迟滞［7］，变成一类全球性的医学难由于大多数人对自闭症的认识存在不足，自闭症患儿难以与外界正常交流，其社会适应能力受损，自我管理能力下降，是导致患儿精神残疾的重要原因［8］。有流行病学报道［9］，在我国自闭症患儿的发病率高于 1% ，病程漫长，预后较差，近 60%以上患儿成年后无法独立生活。医学界推荐多种治疗手段相结合的方式，以期改善自闭症患儿的核心症状，目前我国关于自闭症的研究较晚，且进展相对缓慢，尚无特效药物及治疗手段［10］。随着综合治疗模式的不断发展，中医成为本病治疗的重要手段之一［11］，千年前有这方面的文献记载。历代医家在自闭症辨证论治的基础上，针对不同的个体，以中药为核心可以调理患儿脏腑功能，平衡阴阳失调状态，具有突出的优势［12］。中医古文献中无“自闭症”一病的准确记载，根据自闭症儿童生长发育的生理、病理特点，多归于“童昏”“呆病”“语迟”“胎弱”等情志异常的疾病范畴。其病位在脑( 心) ，病机无外先天肾精亏虚、心肝火旺、痰迷心窍等，历代医家均以后天之脾胃论治为主［13］，《灵枢·动输》云: “胃气上注于肺，其悍气上冲头者，循咽上走空窍，循眼系，入络脑。”《素问·玉机真脏论篇》云: “脾脉者土也，孤脏以灌四旁者也。”《素问·阴阳别论篇》曰: “四肢皆禀气于胃而不得至经，必因于脾乃得禀也。”《灵枢·平人绝谷》云: “神者，水谷之精气也。”《类经·论脾胃》言: “脾胃为脏腑之本，故上至头，下至足，无所不及。”《脾胃论》云: “胃病则气短，精神少，而生大热”，脾虚胃弱则“怠惰嗜卧，四肢不收，精神不足，两脚痿软”。基于上述中医理论以及课题组的临床实践，我们总结提出孤独症患儿病机属先天禀赋不足、肾气虚弱、神窍蒙蔽，结合小儿稚阴稚阳的特质，通过健脾和胃、温中祛邪( 加味理中汤) 进行对证调治［14 － 15］。方中白术、干姜、党参、炙甘草乃《伤寒杂病论》理中汤之化裁，四药搭配可健脾和胃温中，乌梅禀冬令阴水之精，味酸涩，针对自闭症患儿易哭闹、烦躁、尖叫等相火离位，乌梅可将相火降归北方肾水，水生木，木生火，心神则明，言窍则开; 酒大黄，苦寒，具有清热解毒之功，可降泄清解脾胃至阴土中之秽毒邪热，浊阴一降，清阳自升，从而改善自闭症患儿先天语言、社交障碍等症状。临证时，根据患儿体质偏颇辨证处方，屡获佳效。大量研究证实肠道菌群对多种复杂情感和社会行为有影响，近年来有学者认为自闭症患儿普遍面临胃肠道问题，且胃肠疾病症状与自闭症的严重程度正相关［16］。与正常儿童比，高危自闭症婴幼儿患肠道疾病的概率更高，胃肠道症状和行为异常均受肠道微生物影响，这种情况造成了微生物产物和细胞因子进入到血液循环中，造成神经系统发育障碍，提示自闭症与肠道微生物改变有关［17］。研究者们共识:有胃肠疾病的自闭症患儿还可能出现焦虑、自残和攻击他人等异常行为。GDNF 是经营养因子家族成员之一，对损伤的神经细胞具有营养和保护作用，维持交感神经和感觉神经 的生 存，促使其 达 到 正 常 传 导 功能［18］。在自闭症患儿体内，GDNF 呈高表达状态，可作为评估自闭症患儿治疗及预后的重要指标。本次研究发现，与治疗前比，两组患儿治疗后 ABC 评分、CAＲS评分降低，肠道双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌升高，血清GDNF、S100β 蛋白降低，说明了两种治疗方案均能够改善自闭症患儿的核心症状，改善肠道菌群和 GDNF、S100β 蛋白。与对照组比，健脾和胃法的上述指标的改善更明显，且对照组有效率 77. 59% 低于试验组有效率 91. 38% ，说明了健脾和胃法论治自闭症患儿的疗效显著，可以耐受。

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