​" 肠道微生物 - 肠道 - 脑轴 " 机制 -- 肠道微生物干预神经退行性病变研究进展 *

" 肠道微生物 - 肠道 - 脑轴 " 机制 -- 肠道微生物干预神经退行性病变研究进展 *

冉淦侨 1,4 戴佳锟 2,4 肖 潇 1 张 强 1 赵玲侠 3△

（1 陕西省生物农业研究所 陕西 西安 710600；2 陕西省酶工程技术研究中心 陕西 西安 710600；3 陕西省微生物研究所 陕西 西安 710043；4 中国科学院西北生物农业中心 陕西 西安 710043）

摘要：肠道微生物是人体中最为庞大和复杂的微生物群落，其对机体的健康，尤其是中枢神经退行性病变具有重要调节作用。其中，" 

肠道微生物 - 肠道 - 脑轴 " 机制是肠道微生物干预中枢神经退行性病变的重要途径。该机制主要通过以下三种方式来调节大脑功能：一是肠道微生物直接产生神经递质通过肠神经细胞上行至中枢神经系统；二是肠道微生物代谢产物刺激肠内分泌细胞产生神经肽类和胃肠激素类物质，影响大脑功能；三是肠道微生物或其代谢产物直接刺激肠道免疫系统，产生干扰素类物质干扰大脑免疫反应。本文对 " 肠道微生物 - 肠道 - 脑轴 " 机制的概念及研究进展进行了详细的介绍，同时总结了有关肠道微生物与阿尔兹海默症、帕金森症和多发性硬化症等神经退行性疾病相互作用的相关文献。依据 " 肠道微生物 - 肠道 - 脑轴 " 机制，利用肠道微生物预防和治疗神经退行性病变，或将成为解决中枢神经系统疾病的新措施。

关键词：肠道微生物；微生物 - 肠 - 脑轴；神经退行性疾病；益生菌；抗生素

中图分类号：Q935；Q593.2；R338.2 

文献标识码：A 

文章编号：1673-6273（2018）14-2792-05

Microbiota-Gut-Brain Axis: the Impact of the Gut Microbiota onNeurodegenerative Diseases*

RAN Gan-qiao1,4, DAI Jia-kun2,4, XIAO Xiao1, ZHANG Qiang1, ZHAO Ling-xia3△

(1 Bio-Agriculture Institute of Shaanxi, Xi'an, Shaanxi, 710600, China; 2 Enzyme Engineering Research Center of Shaanxi Province,Xi'an, Shaanxi, 710600, China; 3 Microbiology Institute of Shannxi, Xi'an, Shaanxi, 710043, China;4 Northwest Agrobiology Center, Chinese Academy of Sciences, Xi'an, Shaanxi, 710043, China)

ABSTRACT: Gut microbiota and its metabolites regulate the function of brain, and its potential pathways lies in the communicationbetween gut microbiota and central nervous system through the microbiota - gut - brain axis. Microbiota - gut - brain axis is kind of inter-action pathway including immune mechanisms, the vagus nerve and microbial neuron metabolite production effects. Dysfunction of mi-crobiota may cause lots of neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and multiple sclerosis. Futherclinical and in vivo studies are needed to better understand the link between probiotics or antibiotics and control of neurodegenerativediseases.

Key words: Gut microbiota; Microbiota-gut-brain axis; Neurodegenerative Diseases; Probiotics;

 AntibioticsChinese Library Classification(CLC): Q935; Q593.2; R338.2 Document code:A

Article ID: 1673-6273(2018)14-2792-05

前言

现代医学研究中，微生物学领域取得了长足进展，而寄居在人体肠道内的微生物群落 -- 肠道微生物可谓是微生物学、医学、基因学等领域最炙手可热的焦点之一。尤其是 21 世纪初 "两个计划 " 的推进，即 2007 年底美国 NIH" 人类微生物组计划" 和 2010 年欧洲 " 人类肠道宏基因组计划 "，这两个计划预示肠道微生物的研究迎来了蓬勃发展的时代。自此，肠道微生物的研究重心转移到肠道微生物变化对个体机能的影响，而不再局限于探索致病微生物对胃肠道消化吸收功能的影响。诸多研究表明肠道微生物通过与宿主相互作用来影响机体的营养摄入及代谢[1]、消化系统疾病（如结直肠肿瘤）的发生[2]，甚至人的情绪、行为、神经系统疾病[3]。肠道微生物影响大脑功能主要基于 " 肠道微生物 - 肠道 -脑轴 " 机制，即肠道微生物通过肠结构（肠道神经、分泌和免疫细胞）经迷走神经系统、免疫系统和内分泌系统到达大脑，从而影响大脑功能，进而干预神经退行性病变的发生和发展。因此，通过增加肠内益生菌或增加促益生菌生长的代谢物，或许能够有效的调节 " 肠脑轴 " 和中枢神经系统功能，从而为中枢神经系统疾病的预防和治疗开辟新天地。

1 

肠道微生物肠道微生物种群丰富、数量庞大。人类肠道中居住着1013～1014个微生物，是人体细胞数量的 10 倍之多，而肠道微生物的基因组包括 330 万个基因，是人类基因组的 150 倍[4,5]。有学者在 124 个人类粪便样本中利用宏基因组测序鉴定出超过 99%以上的基因序列来自细菌，包含超过 1000 个物种[5]。而也有学者认为肠道微生物至少包含了 7000 个不同种属[6]。另有学者采用原核核糖体 RNA 序列测序方法分析健康人群结肠粘膜处和排出的粪便，发现肠道菌群中最主要的菌门为拟杆菌门（Bacteroidetes） 和厚壁菌门（Firmicutes），其次为变形杆菌门（Proteobacteria）、放线菌门 （Actinobacteria）、梭杆菌门（Fu-sobacteria）和疣微菌门（Verrucomicrobia）[7]。如果按照肠道菌群的丰度高低并以其中的优势菌命名，则可将肠道微生物分为 3大类，即拟杆菌属 （

Bacteroides spp.）、普雷沃氏菌属型（Pre-votella spp.）和瘤胃球菌属型（Ruminococcus spp.），这种分类方法目前被广泛接受[8]。显然，肠道微生物的分类方法到目前为止还没有明确的标准，这恰恰体现了肠道菌群结构复杂性。肠道微生物种群丰度在人体中保持相对稳定但存在个体差异，易受肠道微环境变化的影响，其中饮食差异是引起肠道微生物型差异的因素之一。尽管对于特定个体，其体内不同部位（比如肠道）的微生物种群相对稳定，但极端饮食变化则会导致肠道微生物扰动，甚至改变微生物种群丰度[9]。例如动物性饮食完全代替植物性饮食会增加胆汁耐受性微生菌属（Alistipesspp.、Bilophila spp.、Bacteroides spp.）的丰度，降低代谢植物多糖的微生物菌属（Roseburia spp.、Eubacterium spp.、Ruminococ-cus spp.）的丰度。同时，高脂或高蛋白饮食者肠道微生物丰度最高的是拟杆菌属，而高碳水化合物饮食者肠道微生物则为普雷沃氏菌属[10]。此外，致病菌感染、疾病和抗生素也会导致肠道菌群发生变化。

2

 " 肠道微生物 - 肠道 - 脑轴 " 机制早在 1983 年，就有学者提出脑 - 肠轴的概念[11]。肠道有丰富的神经细胞和免疫细胞，它们经迷走神经系统或免疫系统到达大脑，从而影响大脑功能。肠道微生物可以与肠道细胞直接

接触，肠道微生物的代谢副产物还可以可激活肠道神经系统、干预肠道神经代谢物分泌系统、调节肠免疫系统。因此，在肠道结构的介导下，肠道微生物通过神经系统和免疫系统影响大脑功能，这种作用方式称为 " 肠道微生物 - 肠道 - 脑轴 "（Micro-biota-gut-brain axis）[12,13]。

2.1 肠神经系统

肠神经系统（Enteric Nervous System, ENS）的突触联系非常复杂，且大量肠神经细胞并不直接接受来自中枢神经系统的冲动，只有部分肠神经节细胞与交感神经节后纤维和副交感神经节前纤维形成突触联系，故有 " 第二大脑 " 之称[14]。肠道微生物代谢产生神经递质，经中枢神经系统影响大脑功能。越来越多的证据表明结肠微生物的代谢活动对中枢神经系统具有重要作用。例如，肠道中的乳酸杆菌（Lactobacillussp.）和双歧杆菌（Bifidobacterium sp.）可将谷氨酸钠代谢为 γ-氨基丁酸（GABA），而 GABA 是中枢神经系统至关重要的抑制性神经递质，调节机体学习记忆功能[15]。除此之外，肠道微生物还可以导致小鼠结肠中色氨酸羟化酶 （Tph1，影响 5-HT 合成的速率）水平升高，而单胺氧化酶 A（5-HT 分解代谢）、5-HT 受体和 5-HT 转运蛋白水平不变，最终引起小鼠结肠中 5-HT 浓度升高。而 5-HT 作为一种重要的神经递质，参与情绪（抗焦虑）、痛觉、睡眠和体温等生理功能的调节。微生物代谢物可跨越血脑屏障进入中枢神经系统发挥功能。结肠微生物群可利用人体难消化的膳食纤维和抗性淀粉发酵产生短链脂肪酸（SCFAs

）等代谢物[17]，如 Roseburia sp.和Faecalibacterium sp.，代谢产生乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐，短链脂肪酸易穿过血脑屏障进入中枢神经系统发挥功能[18]，丁酸盐（如 3- 羟基丁酸）除了早期发现的作为中枢神经系统各种细胞的替代能源物质之外，还可以在中枢神经系统发挥重要的作用，尤其在儿童癫痫的有效干预方面，可有效保护神经元免受损伤[19]。微生物代谢物刺激肠分泌系统，产生神经肽类物质，干预迷走神经系统从而影响大脑功能。胃肠道作为人体最大的内分泌器官[20]，内含有大量的内分泌细胞nteroendrocrine Cells,EECs），细胞表面广泛分布短肽受 体 、 短 链 脂 肪 酸 受 体（FFAR3）和长链脂肪酸受体（FFAR4）等各类受体。微生物代谢植物纤维产生 SCFAs 与内分泌细胞 FFAR3 结合，促进下游神经肽类物质和胃肠道激素类物质的释放，神经肽类物质干预迷走神经系统从而影响大脑功能。

2.2 肠道免疫系统

T 细胞是肠道免疫的重要参与者，根据功能可分为辅助性T 细胞（Th）和调节性 T 细胞(Treg)。肠道微生物可通过干预肠道 T 细胞干预中枢神经系统炎症反应。首先，肠道微生物紊乱会破坏小鼠脊髓损伤后的修复能力，而益生菌治疗可以减轻脊髓损伤导致的炎症反应[21]，因为VSL3 益生菌（含大量产乳酸的细菌）治疗的小鼠体内调节性 T细胞被激活，继而减轻脊髓炎症。同时，益生菌还通过分泌增强神经元生长的营养因子来促进脊髓损伤的修复。其次，肠道微生物紊乱与中风发病程度密切相关。利用特异抗生素（阿莫西林和克拉维酸） 处理小鼠 14 天之后，对小鼠进行中动脉栓塞术，结果发现接受抗生素处理的小鼠中风症状的程度仅为正常小鼠的 40%。其可能的机制在于抗生素作用导致调节性 T 细胞增加，而分泌 IL-17 的 γδ T 细胞减少，也即这种抗生素处理方式抑制了效应 T 细胞从肠道向软脑膜迁移的过程[22]。总之，肠道微生物 - 肠道 - 大脑之间的沟通包括生成可以干预神经系统的代谢物质、产生神经信号和调节免疫系统功能3 条途径。如图 1 所示，途径①（绿色箭头）是肠道微生物直接产生神经递质通过肠神经细胞上行至中枢神经系统，调节大脑的学习、记忆、认知功能。途径②（紫色箭头）是肠道微生物代谢产物刺激肠内分泌细胞产生神经肽类和胃肠激素类物质，影响中枢神经系统的内脏感觉和认知功能。途径③（红色箭头）是肠道微生物或其代谢产物直接刺激肠道免疫系统，产生的干扰素类物质干扰大脑免疫反应。益生菌主要通过途径①和②干预大脑功能，一般的病原微生物则主要通过途径③干预大脑功能。深入研究肠道微生物通过 " 肠微生物 - 肠道 - 脑轴 " 干预大脑功能将为脑疾病的诊疗奠定基础。

3 

肠道微生物与神经退行性病变在肠道微生物的诸多研究方向中，最为复杂和有意义的研究是揭示肠道微生物对大脑功能影响，尤其是肠道微生物对神经退行性疾病发生和发展的影响。目前为止，所有关于肠道微生物与神经退行性疾病的研究进展中，阿尔兹海默症、帕金森症和多发性硬化症与肠道微生物的关系最为清晰。

3.1 阿尔兹海默症

阿尔兹海默症（Alzheimer's Disease, AD）是最常见的神经退行性病变之一，其有两个关键特征：一是淀粉样蛋白斑块的形成，二是中枢神经系统中负责免疫功能的小胶质细胞炎症状态增加。最新研究表明，肠道微生物群在调节阿尔兹海默病方面发挥着重要作用：首先，肠道菌群干预 AD 的发生发展；其次，益生菌或抗生素治疗可延缓 AD 病情。迟发型 AD 患者大脑样本中存在较高水平的革兰氏阴性菌的抗原[23]，这些患者大脑样本中 LPS 和 E.coli K99 菌毛蛋白水平较高，并且这些脂多糖蛋白聚集在淀粉样斑块中。究竟是细菌引起 AD 还是由 AD 病程导致细菌脂多糖分子渗入，目前尚无明确定论。不过可以确定的是肠道菌群与大脑 Aβ 蛋白沉积相关[24]。因为 AD 模型小鼠（Aβ 前体蛋白 APP 转基因小鼠）具有不同的肠道细菌组成，如果将健康小鼠和 AD 模型小鼠的粪便转移到无菌小鼠中，则转移了 AD 鼠粪便的小鼠脑中就会出现更多的 Aβ 蛋白斑块。这一强有力证据表明肠道菌群与AD 的发生发展相关。益生菌（Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifi-dobacterium bifidum 和 Lactobacillus fermentum）的补充能够延缓 AD 病人发病进程[25]，表明益生菌对 AD 疾病有治疗作用。同时，细菌代谢产物如抗生素也可延缓 AD 发病进程。中长期服用广谱抗生素的 APPSWE/PS1ΔE9 型 AD 模型鼠肠道菌群发生移位、种群丰度发生变化，Aβ 沉积减少，循环细胞因子和趋化因子标志物水平也有所改变，同时胶质反应减弱，认知能力衰退速度减缓[26]。由此可见，针对肠道菌群的治疗的确可以改善 AD 病程。

3.2 帕金森症

帕金森症(Parkinson's Disease, PD)是一种以黑质纹状体多巴胺能神经元缺失、运动震颤为主要特征的神经退行性病变。PD 最主要的早期非运动症状为肠胃功能障碍 -- 便秘[27]，这表明PD 或与肠道功能有关。同时，PD 患者的肠道菌群中的普雷沃氏菌(Prevotella spp.) 相对减少 77.6%，并且便秘的严重程度与该细菌的相对丰度相关[28]。然而是否由于特定病原菌干扰肠道菌群平衡致使神经退行性病变，目前没有定论。与 AD 的 Aβ 错误折叠相似，α- 突触核蛋白(α-syn)的错误折叠是导致 PD 患者黑质纹状体多巴胺能神经元缺失的直接因素[29]。具体发生机制在于：错误折叠的 α-syn 的聚集形成路易体并与相邻细胞形成路易神经突，从而导致多巴胺能神经元缺失。基于这一机制，研究人员对 PD 患者进行生理解剖，从而推测出 PD 的病变始于肠道，后扩散到大脑[30]。随后，又有研究证实[31]从大鼠肠道内壁注射 α-syn，α-syn 的积累最先出现在肠神经中，随后逆行至迷走神经系统到达背根运动神经节，并最终转运到达大脑运动中枢，引起 PD。迷走神经切断术则可阻断图 1 肠微生物 - 肠道 - 脑轴Fig.1 Microbiota-gut-brain axis·2794·PD 发展。此研究虽不能清楚说明 α-syn 与肠道菌群有关，但可以肯定的是肠道功能的确与神经退行性改变存在关联。过表达α-syn（ASO）的 SPF 小鼠表现出 α-syn 聚集增加、运动障碍，而ASO- 无菌鼠（ASO-GF）的 α-syn 没有明显聚集现象，且运动障碍明显低于 ASO-SPF 小鼠[32]。移植了 PD 患者粪便的 ASO-GF小鼠表现处运动障碍加剧的症状，这说明微生物的确参与了α-syn 介导的运动障碍。以上研究证实：肠道微生物与 PD 存在相关性，α-syn 确可从肠道迁移至大脑，肠道微生物又确与 α-syn 聚集相关。可以预见增加肠道益生菌或抑制肠道 α-syn 聚集来预防或治疗 PD将会是新的靶点。

3.3 多发性硬化症

多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是最常见的一种中枢神经脱髓鞘疾病，也是典型自身免疫病，与机体免疫炎症异常相关

。临床表现出神经炎、眼肌麻痹、肢体瘫痪等症状。肠道微生物可能是介导炎性中枢神经系统脱髓鞘（尤其是 MS）的首要环境危险因素[33]。与 健 康 人 的 肠 道 微 生 物 菌 群 相 比 ，MS 患 者 肠 道 中Methanobrevibacter spp. 和 Akkermansia spp. 多以及 tyrici-monas spp.细菌减少[34]。其中 Methanobrevibacter spp.产生甲酚，甲酚防止髓鞘祖细胞分化，减少髓鞘形成；kkermansia spp.则可能侵入粘液层，引发炎症；Butyricimonas spp.产生丁酸，具有消炎作用。综合表现为脱髓鞘、炎症增加，这说明肠道菌的代谢物通过免疫系统干预 MS。实验性自身免疫性脑脊髓炎（Ex-perimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE） 是常用的 MS动物模型。在 MS 模型鼠构建中，通常会出现 SPF 级鼠比 GF鼠更易表现出 MS 症状[35]，原因在于肠道菌激活髓磷脂特异性CD41 T 细胞，并进一步招募和激活自身免疫细胞（来自内源性免疫 B 细胞） 产生抗体 -- 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG），MOG 继而引起 MS。另有研究表明[36]小鼠在无菌条件下 EAE成功率低，如果移植肠道分段丝状细胞(Segmented FilamentousCells，SFB；产生 IL-17)，EAE 成功率又回升。以上结果表明肠道细菌刺激肠道免疫细胞从而影响中枢神经系统免疫反应，干预 MS 发病进程。此外，利用维生素 D 和多聚糖 A 改变肠道微生物群平衡，从而一定程度地缓解 MS，可以为治疗和早期预防MS 提供新的靶点[37]。图 2 肠道微生物平衡与大脑功能关系Fig.2 Balance between gut microbiota and brain function

4 

结果与展望

众多研究都表明 " 肠微生物 - 肠道 - 脑轴 " 在中枢神经系统疾病发生、发展过程中发挥举足轻重的作用，肠道微生物可通过影响机体免疫和神经系统改变大脑功能，进一步干预中枢神经系统病理发展进程。在未来，我们可以通过改善肠道菌群的微生态以调节肠道系统和免疫系统功能，这有望成为治疗和预防一些神经系统疾病的有效措施。然而目前的困境在于诸多动物实验均在无菌条件下给予特定微生物治疗，这样的实验结果毕竟不等同于处在复杂微生物环境中的人类，如何合理控制真实环境中肠道微生物种群的平衡，如何干预肠道微生物代谢是未来临床实验成功与否的关键。除此之外，很多研究揭示了特定病原菌或益生菌或特定抗生素有助于治疗神经系统疾病，然而其在 " 肠道菌群 - 肠道 - 脑轴 " 中的具体作用机制尚未阐明。未来的研究还将注重于进一步探索肠道菌群对肠道免疫

、神经、内分泌系统的影响机制，研究特定抗生素、益生菌和特定肠道菌群代谢物质在神经系统疾病防治中的具体作用，为治疗

中枢神经系统疾病提供新思路。

参 考 文 献（References）

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