孤独症与肠道菌群失衡的研究进展

傅锦坚１，张玉２，李红辉３

柳州市妇幼保健院 １ 检验科；２ 保健部；３ 发育行为儿科，

广西 柳州　５４５００１　　

中国儿童保健杂志２０１７年０３月第２５卷第３期　ＣＪＣＨＣ　ＭＡＲ．２０１７，Ｖｏｌ　２５，Ｎｏ．３５

摘要：　研究显示孤独症谱系障碍（ＡＳＤ）患者存在明显的胃肠道症状及肠道菌群改变情况，失调的细菌极有可能是ＡＳＤ疾病发生发展的潜在生物标记物。对肠道微生物的研究，尤其是共生微生物的研究将有助于了解肠道微生物与 ＡＳＤ疾病发生发展的关系。本文就 ＡＳＤ 与肠道微生物的关系做一简要综述，为探讨肠道菌群作为 ＡＳＤ 靶向治疗的潜在靶点提供理论依据。

关键词：　孤独症谱系障碍；肠道菌群；微生态　　

中图分类号：Ｒ１７９　　文献标识码：Ａ　　文章编号：１００８－６５７９（２０１７）０３－０２５５－０３　　ｄｏｉ：１０．１１８５２／ｚｇｅｔｂｊｚｚ２０１７－２５－０３－１２

Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｇｕｔ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ　ｉｎ　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ

ＦＵ　Ｊｉｎ－ｊｉａｎ１，ＺＨＡＮＧ　Ｙｕ２，ＬＩ　Ｈｏｎｇ－ｈｕｉ３

１　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，２　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ，３　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　Ｂｅｈａｖｉｏｒ，Ｌｉｕｚｈｏｕ　Ｍａｔｅｒｎｉｔｙ　ａｎｄ　Ｃｈｉｌｄ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｃａｒｅ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｌｉｕｚｈｏｕ，Ｇｕａｎｇｘｉ　５４５００１，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　

ａｕｔｈｏｒ：ＬＩ　Ｈｏｎｇ－ｈｕｉ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｚｆｙｅｂｚｘ＠１２６．ｃｏｍ

Ａｂｓｔｒａｃｔ：

　Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｓｈｏｗ　ｔｈａｔ　ｍｏｓｔ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＡＳＤ）ｈａｖｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ（ＧＩ）ｓｙｍｐｔｏｍｓ　ａｎｄ　ｇｕｔ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｔｈｅｓｅ　ｂａｃｔｅｒｉａｓ　ｍａｙ　ｂｅ　ｔｈｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆ　ＡＳＤ．Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏｂｉ－ｏｍｅ　ｉｎ　ＡＳＤ　ｓｕｇｇｅｓｔ　ｔｈａｔ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｇｕｔ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ　ｍａｙ　ｂｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ＡＳＤ　ａｎｄ　ＧＩ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ＡＳＤ．Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｒｅｖｉｅｗｓ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｂａｃｔｅｒｉａ　ａｎｄ　ＡＳＤ，ａｎｄ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ａ　ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ　ｂａｓｉｓ　ｂｙ　ｄｉｓｃｕｓｓｉｎｇ　ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｓ　ａｓ　ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　ＡＳＤ　ｔｈｅｒａｐｙ．

Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；ｇｕｔ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ；ｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｙ

孤 独症谱系障碍 （ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＡＳＤ）指一组具有多原因、异质性的神经发育障碍，以刻板行为、语言及社会交往障碍为主要特征，症状严重程度不一，往往合并几种疾病，包括焦虑及胃肠道症状等。ＡＳＤ 的发病率持续上升，从 １９６６ 年报道的４．５∶１０５，到２００６年的１∶１１０以及２０１０年数据显示的１∶６８［１］。尽管这些数据受到诊断实践的不断变化、公众意识的提高及不同的研究方法影响，但发病率一路攀升的严峻形势对医疗和社会均是一大重担。

１　孤独症与肠道菌群可能存在关联

针对 ＡＳＤ 的研究集中在疾病的遗传、行为和神经系统方面。传统上认为 ＡＳＤ 与遗传密切相关，但单基因疾病和染色体异常毕竟占少数［２］，全基因组关 联 研 究 （ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｓｔｕｄｉｅｓ，ＧＷＡＳ）已发现可能与 ＡＳＤ 发病相关的数百个基因变异［３］。亦有对环境危险因素、免疫失调等在 ＡＳＤ发病过程中的机制研究。目前研究重点之一集中在ＡＳＤ 胃 肠 道 症 状 的 发 病 原 因。 约 ９％ ～７０％ 的ＡＳＤ 患者有不同程度的胃肠道症状［４］，这些症状包括腹泻、便 秘、腹 胀、腹 痛 等。 因 此 研 究 者 认 为 在ＡＳＤ 患病过程中存在肠脑互动改变，肠道微生态失调可能起到病因作用４］。人类肠道菌群是一个复杂的微生物生态系统，在调节宿主本身健康过程中起着重要作用。随着一系列肠道菌群功能与不同疾病关联的研究发表，这一复杂的生态系统逐渐被认识［１，５］。研究者发现人类肠道菌群与人脑互相联系，肠道菌群可能会影响人类的行为及心理健康等问题［５］。

２　肠道菌群生态系统多样性

过去５年，超过４　０００篇关于肠道菌群的文献在 ＰｕｂＭｅｄ上 发 表，其 中 焦 点 之 一 为 微 生 物－肠－脑轴：生活在肠道内的微生物与肠上皮细胞和免疫系统接触，并通过接触参与了许多神经精神性疾病及代谢紊乱，尤其是自身免疫性疾病［５］。临床证据及动物实验均表明在肠道及大脑之间存在强联系，此联系在 母 体 宫 内 即 存 在，且 持 续 到 个 体 的 生 命 始终［６］。为此，美国国立卫 生 研 究 院 （Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉ－ｔｕｔｅｓ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ，ＮＩＨ）启动了人类微生物菌群项目（Ｈｕｍａｎ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ　Ｐｒｏｊｅｃｔ，ＨＭＰ）。此项目与人类基因组计划类似，其目的是了解不同个体的菌群多样性及微生物在健康及疾病中所扮演的角色。迄今为止已投入超百万美元在该领域的研［７］。

３　ＡＳＤ与胃肠道症状

ＡＳＤ 患者普遍存在胃肠道问题，不同的研究发现 ＡＳＤ 群体中胃肠道问题发生的比例不一致，主要原因取决于研究人群的年龄。在美国中西部地区进行的研究表明，纳入１３７名 ＡＳＤ 儿童中，至少２４％的患者有过胃肠道症状的历史，其中最常见的是腹泻问题［８］。另一项研究表明，１７２名 ＡＳＤ 儿童中有２２．７％报告有胃肠道症状，其中以腹泻和／或便秘最为常见［９］。２００８年的研究结果显示，１６０名 ＡＳＤ 儿童中，５９％有胃肠道功能紊乱，以腹泻、未成形粪便、便秘、腹胀和／或胃食管反流为主要症状［１０］。基于人群的研究结果显示，１２１名 ＡＳＤ 患者中有３３．９％有胃肠道症状，２４．５％病人挑食，而２４２名匹配的对照组仅 １７．６％ 出 现 胃 肠 道 症 状，１６．１％ 有 挑 食 习惯［１１］。基于上述结果，研究者认为 ＡＳＤ 人群胃肠道问题的发生主要是神经行为，而不是胃肠道器官性微 生 态 紊 乱 的 首 要 病 因。 ＭｃＥｌｈａｎｏｎ 等［４］在２０１４年发表的一篇 Ｍｅｔａ分析结果亦肯定了 ＡＳＤ儿童胃肠道症状远高于对照组儿童。胃肠道问题可能会加重 ＡＳＤ 的病情。在遗传、环境与儿童孤独症患病风险 （ｔｈｅ　Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ　Ｒｉｓｋｓ　ｆｒｏｍ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ＣＨＡＲＧＥ）的项目［１２］中，研究者发孤独症儿童的胃肠道症状发病频率远高于对照组，调整的ＯＲ 值为７．９２（９５％ＣＩ：４．８９～１２．８５），且对ＡＳＤ 组而言，与没有胃肠道症状的儿童相比，有频繁胃肠道症状如经常腹痛、腹胀、腹泻、粪便评分较差的儿童，其社会交往退缩、刻板及多动、烦躁不安程度更严重。胃肠道症状与疾病 的 严 重 程 度 成 正比。研究者认为 ＡＳＤ 与胃肠道症状发生更有可能是肠道微生物菌群的功能差异，如肠道菌群产生的代谢物等，会影响神经信号的传递，最终导致胃肠道症状的发生［１３－２３］。

４　ＡＳＤ与肠道菌群失衡

研究发现 ＡＳＤ 患者存在明显的胃肠道症状及肠道菌群改变情况［１４，２０］。研究者利用分子生物学方法检测粪便样本，寻找 ＡＳＤ 患者及健康个体肠道菌群的 组 合 物 差 异，不 同 研 究 结 果 不 一 致。如 Ｓｏｎｇ等［１３］发现鲍氏梭状芽孢杆菌及梭状芽孢杆菌集群Ｉ和Ⅺ在两组间的检出情况不同，这个小组的另一项研究［１４］发现 ＡＳＤ 儿童粪便中存在９种梭状芽孢杆菌，进一步的研究鉴定出３种梭状芽孢杆菌的种类，但对照组儿童并未发现此类细菌的存在。非孢子形成的厌氧菌和微需氧细菌在 ＡＳＤ 儿童粪便中大量存在，但在健康儿童中未检测到该类细菌。另一种产毒梭状芽孢杆菌：溶组织梭状芽孢杆菌（梭状芽孢杆菌集群 Ⅰ 和 Ⅱ）在 ＡＳＤ 儿童粪便菌 群 中含量丰富，在非孤独症同胞中此类细菌处于中间水平［１５］，提示此类细菌可以在家庭环境中进行传播。随着新技术的发展，研究者利用１６ＳｒＤＮＡ 技术在 ＡＳＤ 群体中发现了更多的肠道菌群失衡。如 Ｆｉ－ｎｅｇｏｌｄ［１６－１注意到 ＡＳＤ 患者肠道的脱硫菌属比对照组增加。脱硫菌属是一种厌氧杆菌，研究者在ＡＳＤ 患儿粪便中大量检出脱硫菌属产生的几种毒力因子及代谢产物。ＡＳＤ 患儿粪便中普通 拟杆菌属含量丰富。此研究表明在各细菌的水平上，ＡＳＤ粪便中的拟杆菌比对照更多，提示 ＡＳＤ 患儿存在肠道微生态失衡。此外，对照组的粪便微生物以厚壁门细菌为主，在各细菌门水平上，ＡＳＤ 与对照组的放线菌及变形菌属含量均有差异。如同溶组织梭状芽孢杆菌一样，在非孤独症同胞的粪便中亦发现了中等水平的脱硫菌属。Ｗａｎｇ等［１８］观察到 ＡＳＤ 组更高水平的萨特菌和瘤胃球菌属。且不管有无胃肠道症状，萨特菌属在 ＡＳＤ 患儿粪便中均大量存在。而瘤胃球菌属在 ＡＳＤ 合并有胃肠道症状患儿的粪便中含量更高。另一项研究在 ＡＳＤ 合并有胃肠道症状的患儿粪便中检出大量的萨特菌属。然而，在仅有胃肠道症状而非 ＡＳＤ 群体的对照组中却未检测出萨特菌属［１９］。在斯洛伐克 ＡＳＤ 儿童中进行的研究［２０］表明，ＡＳＤ 儿童拟杆菌／厚壁菌的比例降低，但乳杆菌及脱硫菌属的含量增加，且这些细菌随着ＡＳＤ 症状的严重性增强而增多。此项研究表 明胃肠道症状与 ＡＳＤ 的严重程度呈正相关，随着补充益生菌膳食，拟杆菌／厚壁菌门的比率逐渐纠正，脱硫菌属的含量下降，双歧杆菌的含量增加，提示益生菌可改善 ＡＳＤ 胃肠道微生物菌群失调状况。上述结果提示 ＡＳＤ 患者肠道存在微生态失调，且检出的细菌极有可能是疾病发生发展的潜在生物标记。进一步的研究认为这些菌群是联系微生物－肠－脑轴的重要纽带［２１］。ＡＳＤ机体代谢产物与肠道微生态失衡粪便代谢物的研究表明，在 ＡＳＤ 儿童粪便中短链脂肪酸含量显著升高；乙酸、丁酸、戊酸和异戊酸亦升高，但己酸 减少［２２］。该研究表明 ＡＳＤ 儿童粪便中的氨浓度较对照组明显升高。另一项针对尿液细菌代谢产物的检测结果显示，细菌的代谢产物二甲胺，马尿酸盐和苯乙酰谷氨酰胺的含量在 ＡＳＤ 患儿中亦失衡［２３］。总之，迄今为止的研究结果表明［２１］，ＡＳＤ 患儿粪便中的梭状芽孢杆菌、脱硫菌属、萨特菌属和拟杆菌属明 显 升 高，而 厚 壁 菌 门、双 歧 杆 菌 等 细 菌 在ＡＳＤ 患儿粪便中的含量较少。研究者发现肠道微生物菌群的变化与粪便中短链脂肪酸含量及尿液中氨基酸的浓度等明显相关。未来研究方向应集中于更大的研究样本，以 一 一 对 应 的 方 式 分 析 ＡＳＤ 患儿，以有无胃肠道症状为分界，分析肠道微生物、粪便及尿液中细菌的代谢产物含量变化。鉴于有研究报告指出肠道微生物可通过环境进行传播，因而研究应 纳 入 ＡＳＤ 的 同 胞 进 行 分 析，如 若 需 要 确 定ＡＳＤ 发 病 与 胃 肠 道 微 生 物 之 间 的 因 果 关 系，进 行ＡＳＤ 发病的出生队列研究，在婴儿出生时收集粪便及尿液将对研究非常有用。

参考文献

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［２１］　Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ　ＣＳ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ　ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ　ａｎｄ　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ　Ｄｉｓｐｏｓ，２０１５，４３（１０）：１５５７－１５７１．　

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