孤独症的肠道微生物调节机制研究

文章来源：【公众号】自闭症医学进展；ID号：woniubbhealth

《GutMicrobialRegulationofAutismSpectrumDisorderSymptoms》是ArianeR.Panzer和SusanV.Lynch于2020年7月共同发表在TrendsinEndocrinology&Metabolism（IF=11.641）的一篇综述。

背景介绍

目前，在一些研究中，已发现肠道微生物紊乱与孤独症谱系障碍（AutismSpectrumDisorder,ASD）存在密切的联系。但是，具体是哪一种微生物的变化可能影响疾病及其分子机制仍不清楚。Sharon等2018年发表在cell上的一项研究，为肠道微生物组在孤独症中具有致病作用提供了证据，并强调了早期肠道微生物代谢产物在塑造哺乳动物行为中的重要性。

尽管包括孤独症在内的多种疾病都与人类基因组编码的风险基因有关，但仅这些等位基因并不能完全解释疾病的发病率，这些复杂疾病也被归结为环境和基因相互作用的结果。对人类微生物组研究发现，环境暴露会影响微生物组尤其是肠道微生物组的组成、活性和生物活性产物的形成，进而影响人体的一系列行为和功能。对孤独症患者的研究表明，其肠道微生物组的组成与典型发育（tipicallydeveloping,TD）个体存在差异，且两者的血清、粪便和尿液代谢谱均存在明显差异。此外有文献报道，口服万古霉素、补充益生菌和粪菌移植可以使已有的孤独症症状得到显著改善，其中，粪菌移植在停止治疗后2年内仍具有持续疗效。

主要结果

1.Sharon等人的论文试图解决影响ASD症状的风险因素和分子机制等问题，并确定肠道微生物组扰动以及ASD相关的代谢功能障碍特征如何影响相关行为

作者使用从男性TD或ASD儿童采集的粪便样本定植无菌（germ-free,GF）小鼠，在7-8周龄时，检查正常发育或自闭症受体小鼠的后代是否有与孤独症相关的行为。与使用来自正常发育儿童的粪便进行人源化的小鼠的后代(oTD)相比，接受ASD儿童粪便移植的小鼠(oASD)的后代表现出重复性行为增加和社会性互动减少等孤独症的主要行为症状。

实验表明，将ASD患者的肠道微生物群对小鼠进行人源化，可以将孤独症样行为转移给受体小鼠。这不仅为肠道微生物群是孤独症致病因素提供了直接证据，还强调了肠道微生物群调节哺乳动物行为的能力。

2.作者还使用RNA测序检查了oASD和oTD小鼠大脑中基因表达的差异，鉴定了几种显著富集的基因通路

具体而言，参与转录、翻译、蛋白质质量控制和输出以及由剪接体进行的RNA加工的蛋白在oASD小鼠中表达上调。这些观察结果与之前的人类研究一致。之前的研究描述了自闭症患者大脑中选择性剪切的差异模式。因此，Sharon和同事研究了与oTD小鼠相比，oASD小鼠脑中自闭症相关基因的剪接模式是否存在差异。在之前显示与人类自闭症相关的风险基因中，还发现11个基因在oASD小鼠与oTD小鼠的大脑中存在差异性剪接。

之前对无菌小鼠的研究表明，由于宿主-微生物相互作用，社会行为与神经发育过程中剪接因子的表达和替代外显子的使用相关。Sharon和他的同事提供了第一个证据，证明用疾病相关肠道微生物群人源化的小鼠在大脑中表现出对疾病相关基因同工型表达的差异调节。这一发现，即肠道微生物群调节大脑中基因通路的表达和mRNA的剪接体加工，为孤独症患者的肠道微生物群紊乱可能促进疾病的发生提供了一种机制。这些发现的意义超出了孤独症谱系障碍，扩展至其他神经病学或神经精神病学疾病。已经知道其中许多疾病已经与肠道微生物群紊乱相关联，并显示出在影响肠道微生物群代谢活动的饮食干预后改善的证据。这进一步加强了肠道微生物群作为次级传感器官的假设，该次级传感器官介导包括社会互动在内的外源暴露对神经信号的影响。

3.除了基因表达和转录后修饰外，Sharon等人的研究还发现，与oTD小鼠相比，oASD小鼠的微生物群表现出明显的结肠代谢特征

在oASD小鼠中，5-氨基戊酸(5AV)和牛磺酸呈耗竭趋势，这两种物质在之前的报告中均在孤独症个体中耗竭。重要的是，5AV主要被认为是微生物来源的代谢产物，因为厌氧菌是其已知的产生菌，并且无菌小鼠的结肠中不存在该代谢产物。此外，已发表的研究表明，神经活性化合物5AV和牛磺酸是弱的γ-氨基丁酸A(GABA)受体激动剂，可能会破坏大脑兴奋和抑制(E-I)之间的平衡。虽然微生物产生的神经活性化合物可能影响E-I平衡，但并非所有研究都发现这种失衡是孤独症的病因。其他生物活性分子也可能影响E-I平衡，或者此类激动剂的组合或不同浓度可能影响神经信号传导机制。

为了测试5AV或牛磺酸对行为的影响，作者使用了显示孤独症相关行为的不同小鼠模型(BTBR小鼠)。使用5AV或牛磺酸治疗的BTBR小鼠，重复性行为降低，且社会性行为得到改善，但仅在产前和断奶期间给予此代谢产物时有效。这些数据支持了一种假设，即早期肠道微生物群的代谢产物，在塑造哺乳动物发育和儿童疾病风险方面发挥着关键作用。

结论

！产前、围产期和产后是人类微生物群发展的转折点，早期肠道微生物群的组成和代谢产物与儿童期过敏性反应和哮喘风险的增加有关。

！此外越来越多的证据表明，影响早期肠道微生物群及其代谢产物的因素，包括垂直传播的微生物、社会互动和早期生命营养，在决定人类生理发育和疾病风险方面具有关键作用。

！这也表明，以生命早期微生物群为基础的干预措施，如营养和微生物干预措施以提高肠道微生物群的代谢生产力等，可能提供可行和可持续的方法来减少疾病负担。

！同样，对于那些被诊断患有疾病的人来说，将饮食与已知有助于其转化为有益神经活性代谢物的微生物偶联的共生干预，可能是开发新策略以消除疾病症状学的有效途径。

参考文献：

[1]PanzerAR,LynchSV.GutMicrobialRegulationofAutismSpectrumDisorderSymptoms.TrendsEndocrinolMetab.2020Nov;31(11):809-811.doi:10.1016/j.tem.2020.09.001.Epub2020Sep21.PMID:32972817.

[2]SharonG,CruzNJ,KangDW,GandalMJ,WangB,KimYM,ZinkEM,CaseyCP,TaylorBC,LaneCJ,BramerLM,IsernNG,HoytDW,NoeckerC,SweredoskiMJ,MoradianA,BorensteinE,JanssonJK,KnightR,MetzTO,LoisC,GeschwindDH,Krajmalnik-BrownR,MazmanianSK.HumanGutMicrobiotafromAutismSpectrumDisorderPromoteBehavioralSymptomsinMice.Cell.2019May30;177(6):1600-1618.e17.doi:10.1016/j.cell.2019.05.004.PMID:31150625;PMCID:PMC6993574.