肠道微生物与孤独症谱系障碍的研究进展

黎萍１，王叶２，邢杰１１ 

吉林大学第二医院发育儿科，吉林 长春　１３００４１；２ 吉林大学第三医院儿科，吉林 长春　１３００３３

中图分类号：Ｒ１７９　　文献标识码：Ｂ　　文章编号：１００８－６５７９（２０１６）１２－１２８４－０３　　ｄｏｉ：１０．１１８５２／ｚｇｅｔｂｊｚｚ２０１６－２４－１２－１５　

中国儿童保健杂志２０１６年１２月第２４卷第１２期　ＣＪＣＨＣ　ＤＥＣ．２０１６，Ｖｏｌ　２４，Ｎｏ．１２

孤 独 症 谱 系 障 碍 （ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＡＳＤ）的发病率逐年上升。美国疾病预防控制中心２０１４年 发 布 的 统 计 数 据 表 明，２０１０ 年 美 国 儿 童ＡＳＤ 的患病率已达到１４．７‰，相当于６８名儿童中即有 １ 例 ＡＳＤ。对大量同卵双胞胎的调查研究显示，遗传和环境因素是 ＡＳＤ发病的主要原因，其中一个重要的环境因素是肠道微生物失调［１］。新近的研究表明，肠道微生物通过调控宿主肠道神经内分泌系统、表观遗传学等途径影响 ＡＳＤ 的发病。本文综述了目前关于肠道微生物与 ＡＳＤ 的研究进展，将有助于更好地了解 ＡＳＤ 发病的生物学机理，并从调控肠道微生物的角度为 ＡＳＤ的潜在治疗提供新思路。

１　肠道微生物与 ＡＳＤ 发病有关

脑肠轴（ｂｒａｉｎ－ｇｕｔ－ａｘｉｓ）包括中枢神经系统、自主神经系统、下丘脑－垂体－肾上腺轴（ＨＰＡ）、肠道内神经系统等，各部分功能相互协调、相互影响。研究发现，血液中约７０％的物质来自肠道，其中３６％的小分子物质由肠道微生物产生。肠道微生物通过微生物－肠道－大脑轴不仅影响人体的生理健康，还影响人的神经心理和行为。临床研究显示，ＡＳＤ 与肠道微生物之间存在相关性，该关联对于相当一部分 ＡＳＤ 儿童具有临床意义。有研究表明，ＡＳＤ 儿童肠道微生物多样性和菌群数量的改变与 ＡＳＤ 病情严重程度显著相关，而与肠道症状和饮食构成无关［２］；也有研究表明，ＡＳＤ儿童肠 道 微 生 物 改 变 与 其 肠 道 症 状、饮 食 构 成 和ＡＳＤ 病情严重程度均相关，但是与 ＡＳＤ 症状相关性更显 著［３］。研 究 发 现，ＡＳＤ 儿 童 肠 道 中 的 普 氏菌、粪球菌和未分类的韦荣球菌明显减少；厚壁菌／拟杆菌的比例低于正常人；病情严重的 ＡＳＤ 儿童肠道中放线菌和变形菌、脱硫弧菌和普通拟杆菌明显增多，革兰氏阴性的脱硫弧菌和普通拟杆菌数量显著增多；ＡＳＤ 儿童肠道中的梭状芽孢杆菌、溶组织梭菌的数量显著多于正常对照组。正常人肠道中罕见脱硫弧菌和萨特菌，而约 ５０％ 的 ＡＳＤ 儿童以及超过５０％有胃肠症状的 ＡＳＤ 儿童肠道中分别可检测到这两种细菌［４］。ＡＳＤ 还 可能与 真菌的过度增殖有关。研究发现，ＡＳＤ 儿童尿液中真菌感染的标志物 Ｄ－阿拉伯糖醇的含量显著高于正常人；ＡＳＤ 儿童使用如制霉菌素、氟康唑和酮康唑等抗真菌药后，ＡＳＤ 症状也有所改善［５］。动物实验 表 明，革 兰 氏阴性病 原 菌脂多糖 （ｌｉ－ｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）导 致 的 炎 性 反 应 可 引 发ＡＳＤ；此外，ＬＰＳ还会导致谷胱甘肽水平的降低，增加 ＡＳＤ 和 共 济 失 调 等 疾 病 的 发 生 风 险［６］。Ｈｓａｉｏ等［７］发现，ＡＳＤ 模型小鼠有肠道渗透性增加和肠道微生物的改变；而外源性给予人类肠道共生的脆弱拟杆菌能够恢复 ＡＳＤ 小鼠正常的肠道渗透性和肠道微生物构成，并改善其焦虑行为、异常的社交行为和重复刻板行为，改善其感觉、运动能力。

２　肠道微生物与 ＡＳＤ 发病相关的机制

２．１　肠道微生物代谢产物的作用及对肠壁和血脑屏障通透性的影响

　短链脂肪酸（ｓｈｏｒｔ－ｃｈａｉｎ　ｆａｔｔｙａｃｉｄｓ，ＳＣＦＡ）是肠道微生物主要的代谢产物，其中乙酸、丙酸和丁酸占 ＳＣＦＡ 总量的９０％～９５％。动物模型和流行病学研究表明，ＳＣＦＡ 与 ＡＳＤ 发病有关。丙酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ，ＰＰＡ）是肠道微生物代谢产生的一种短链脂肪酸；向大鼠体内注射 ＰＰＡ 可引起社会交往障碍等 ＡＳＤ 样行为［８］。ＡＳＤ 儿童体内丙氨酸显著高于正常人；丙氨酸能透过血脑屏障，并与抑制 性 神 经 递 质 γ－氨 基 丁 酸 （ｇａｍｍａ－ａｍｉｎｏｂｕ－ｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ，ＧＡＢＡ）竞争，导致大脑加速产生 ＧＡＢＡ，过量的 ＧＡＢＡ 可 导 致 小 鼠 出 现 社 会 交 往 障 碍［９］。梭菌释放外毒素和丙酸盐，而丙酸盐会导致大鼠出现 ＡＳＤ 样行为；艰难梭状芽孢杆菌产生的甲酚会降解谷胱甘肽，加重 ＡＳＤ［１０］。ＡＳＤ 模型小鼠血 液中有较高水平的４－乙基苯酚硫酸盐（４－ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｓｕｌ－ｐｈａｔｅ，４ＥＰＳ），将４ＥＰＳ注入到正常小鼠体内后可导致其出现 ＡＳＤ 样行为［７］。正常的血脑屏 障 是 脑 发 育 和 功 能 完 整 性 的 关键，血脑屏障的发育有赖于正常的肠道通透性与肠道微生物。一方面，肠道微生物对肠道屏障完整性的维持十分重要。动物实验证实，在全肠外营养大鼠模型中静脉添加 ＳＣＦＡ 可以有效维持肠绒毛高度、宽度 及 隐 窝 深 度，维 持 肠 上 皮 细 胞 完 整 性［１１］。无菌鼠肠道上皮的完整性受损，而添加肠道微生物代谢产物丁酸后，肠道屏障能够恢复正常。此外，丁酸还可以促进肠道 Ｃａｃｏ－２细胞机械屏障分子蛋白ＺＯ－１蛋 白 和 Ｏｃｃｌｕｄｉｎ 蛋 白－５ 的 表 达。 另 外 一 方面，血脑屏障的通透性受肠道微生物影响。ＬＰＳ引发 ＡＳＤ 与其炎性反应增加血脑屏障的通透性有关。和具有正常肠道微生物的小鼠比较，胚胎期无菌的小鼠肠道紧密连接蛋白 Ｏｃｃｌｕｄｉｎ及 Ｃｌａｕｄｉｎ－５的低表达，血脑屏障通透性增加，并且持续到幼年甚至成年时期［１２］。

２．２　肠神经系统和迷走神经的双向调控

　肠神经系统和迷走神经为肠道和 大脑 提供了双向联 系 途径。肠炎沙门菌可通过迷走神经扩散到大脑。给予小鼠益生菌可改善其抑郁行为，改变相应的脑神经递质；而切除迷走神经能减轻益生菌的这些作用，表明迷走神经对肠道微生物和大脑之间的联系是必须的［１３］。空肠弯曲杆菌感染导致焦虑行为明显增加；肠道微生物可导致内脏感觉神经核，尤其是孤束核的ｃ－Ｆｏｓ表达迅速增加。

２．３　线粒体功能紊乱

　线粒体功能紊乱会损害能量高度依赖的神经 发 育 过 程，与 ＡＳＤ 发 病 密 切 相关。约５％的 ＡＳＤ 儿童有线粒体功能紊乱；梭菌、脱硫弧菌、萨特菌和拟杆菌等 ＡＳＤ 相关菌群的代谢产物ＰＰＡ可通过促使线粒体三羧酸循环中 ＰＰＡ 到丙酰辅酶 Ａ（ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ－ＣｏＡ）的过程异常，引起线粒体功能紊乱，并导致 ＡＳＤ以及其他的神经行为问题［１４］。

２．４　神经内分泌机制

　肠道微生物可直接影响宿主的 ＨＰＡ 轴；而宿主分泌的应激相关的神经 化学物质肾上腺素、去甲肾上腺素等，可作用于细菌信号途径，促进细菌增殖。幽门螺旋杆菌利用左旋多巴（Ｌ－ＤＯＰＡ）促进生长，而抗生素抑制该菌可增加 Ｌ－ＤＯＰＡ 的利用度，因而缓解神经认知紊乱［１５］。

２．５　表观遗传学改变 

ＤＮＡ　甲基化、组蛋白修饰和非编码 ＲＮＡ 等表观遗传 学 因素是 ＡＳＤ 发病的机制之一；肠道微生物可通过多方面改变表观遗传学。肠道微生物的代谢产物ＳＣＦＡ 可影响表观遗传学调控的关键酶。例如，丁酸可使组蛋白去乙酰化酶（ｈｉｓｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ，ＨＤＡＣ）乙酰基从组蛋白转移，是 ＨＤＡＣ的抑制因子；丙酸、乳酸和丙酮酸也是ＨＤＡＣ抑制剂。肠道微生物依赖 ＨＤＡＣ－３调控肠道黏膜的炎症反应。肠道微生物能合成叶酸和维生素 Ｂ１２，后 两 者 对 ＤＮＡ 的 甲 基 化 和 组 蛋 白 非 常 重要［１６］。此外，肠道微生物可分泌小编码 ＲＮＡ，并与宿主交互作用［１７］。

３　针对肠道微生物的治疗

近年来，通过改善肠道微生物对 ＡＳＤ 儿童进行干预来的研究取得了一定进展。美国１名３岁中重度 ＡＳＤ 男童，口 服阿 莫 西 林 第 ４ 天 后 症 状 显 著 改善［１８］。嗜酸乳杆菌能明显改善 ＡＳＤ 儿童的眼神交流、社会交往和反馈行为等。３３名 ＡＳＤ儿童服用含有５种益生菌的胶囊和１种来自乳酸菌裂解物的免疫激活剂２１ｄ后，２９名儿童的语言沟通、社会交往、感觉、认知以及行为等方面的症状明显改善［１９］。２例ＡＳＤ儿童接受粪菌移植治疗后，行为学表现明显改善，但机会感染增加［２０］。目前，有１／５的医生建议，ＡＳＤ儿童常规给予益生元治疗。由此可见，干预肠道微生物能改善一部分 ＡＳＤ 儿童的行为学表现，也从另一方面说明 ＡＳＤ发病与肠道微生物异常有关。目前的研究已经证实 ＡＳＤ 与肠道微生物之间存在密切联系，但尚不明确肠道微生物是 ＡＳＤ 的发病原因还是结果，或者只是一种混淆因素。目前的研究表明，以肠道微生物为靶标进行干预对 ＡＳＤ 的治疗具有积极意义，但需要大样本的临床随机对照研究来进一步证实其作用，严格地评估其安全性和有效性，并采用更严格的实验方法，进一步明确肠道微生物影响 ＡＳＤ 发病的机制。肠道微生物将会是ＡＳＤ 研究的重点方向之一；以肠道微生物作为靶标的食物、益生菌、益生元、合生元、益生素、粪菌移植等方法有望用于 ＡＳＤ 的治疗。

参考文献

　［１］　Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ　ＣＳ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ　ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ　ａｎｄ　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ５８２１ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　Ｄｉｐｏｓｉｔｉｏｎ：ｔｈｅ　Ｂｉｏｌｏｇｉ－ｃａｌ　Ｆａｔｅ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，２０１５，４３（１０）：１５５７－１５７１．

　［２］　Ｋａｎｇ　ＤＷ，Ｐａｒｋ　ＪＧ，Ｉｌｈａｎ　ＺＥ，ｅｔ　ａｌ．Ｒｅｄｕｃｅｄ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｐｒｅ－ｖｏｔｅｌｌａ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｆｅｒｍｅｎｔｅｒｓ　ｉｎ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ　ｏｆ　ａｕｔｉｓ－ｔｉｃ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ［Ｊ］．ＰｌｏＳ　Ｏｎｅ，２０１３，８（７）：ｅ６８３２２－ｅ６８３２８．

　［３］　Ｇｏｎｄａｌｉａ　ＳＶ，Ｐａｌｏｍｂｏ　ＥＡ，Ｋｎｏｗｌｅｓ　ＳＲ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｃｈａｒａｃ－ｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ　ｏｆ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ａｕ－ｔｉｓｍ （ｗｉｔｈ　ａｎｄ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｎ）ａｎｄｔｈｅｉｒ　ｎｅｕｒｏｔｙｐｉｃａｌ　ｓｉｂｌｉｎｇｓ［Ｊ］．Ａｕｔｉｓｍ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１２，５（６）：４１９－４２７．

　［４］　Ｆｉｎｅｇｏｌｄ　ＳＭ，Ｄｏｗｎｅｓ　Ｊ，Ｓｕｍｍａｎｅｎ　ＰＨ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｒｅ－ｇｒｅｓｓｉｖｅ　ａｕｔｉｓｍ［Ｊ］．Ａｎａｅｒｏｂｅ，２０１２，１８（２）：２６０－２６２．

　［５］　Ａｋｉｎｓ　ＲＳ，Ａｎｇｋｕｓｔｓｉｒｉ　Ｋ，Ｈａｎｓｅｎ　ＲＬ．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ　ａｎｄａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｉｎ　ａｕｔｉｓｍ：ａｎ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄ　ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏｎｅｇｏｉａｔｉｎｇ　ｓａｆｅ　ａｎｄ　ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ　ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈ　ｆａｍｉｌｉｅｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｎｅｕｒｏ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０，７（３）：３０７－３１９．

　［６］　Ｇｈａｎｉｚａｄｅｈ　Ａ，Ａｋｈｏｎｄｚａｄｅｈ　Ｓ，Ｈｏｒｍｏｚｉ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｇｌｕｔａｔｈｉ－ｏｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ｉｎ　ａｕｔｉｓｍ，ａ　ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，２０１２，１９（２３）：４０００－４００５．

　［７］　Ｈｓｉａｏ　ＥＹ，ＭｃＢｒｉｄｅ　ＳＷ，Ｈｓｉｅｎ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ　ｍｏｄｕｌａｔｅ　ｂｅ－ｈａｖｉｏｒａｌ　ａｎｄ　ｐｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｎｅｕｒｏｄｅ－ｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５５（７）：１４５１－１４６３．

　［８］　Ｓｈｕｌｔｚ　ＳＲ，ＭａｃＦａｂｅ　ＤＥ，Ｏｓｓｅｎｋｏｐｐ　ＫＰ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖ－ｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ，ａｎ　ｅｎｔｅｒｉｃ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｍｅｔ－ａｂｏｌｉｃ　ｅｎｄ－ｐｒｏｄｕｃｔ，ｉｍｐａｉｒｓ　ｓｏｃｉａｌ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ：Ｉｍｐｌｉ－ｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ａｎ　ａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ａｕｔｉｓｍ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ－ｇｙ，２００８，５４（６）：９０１－９１１．

　［９］　Ｉｓｈｉｗａｒｉ　Ｋ，Ｍｉｎｇｏｔｅ　Ｓ，Ｃｏｒｒｅａ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｈｅ　ＧＡＢＡ　ｕｐｔａｋｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｂｅｔａ－ａｌａｎｉｎｅ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｐｉｌｏｃａｒｐｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｔｒｅｍｏｒ　ａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ＧＡＢＡ　ｉｎ　ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ　ｎｉｇｒａ　ｐａｒｓ　ｒｅｔｉｃｕ－ｌａｔａ　ａｓ　ｍｅａｓｕｒｅｄ　ｂｙ　ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏ－ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００４，１４０（１－２）：３９－４６．

　［１０］　Ｓｅｌｍｅｒ　Ｔ，Ａｎｄｒｅｉ　ＰＩＡ．ｐ－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ　ｄｅｃａｒｂｏｘｙ－ｌａｓｅ　ｆｒｏｍ　Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ －Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｇｌｙｃｙｌ　ｒａｄｉｃａｌ　ｅｎ－ｚｙｍｅ　ｃａｔａｌｙｓｉｎｇ　ｔｈｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐ－ｃｒｅｓｏｌ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，２６８（５）：１３６３－１３７２．

　［１１］　Ｋｅｌｌｙ　ＣＪ，Ｚｈｅｎｇ　Ｌ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ　ＥＬ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｒｏｓｓｔａｌｋ　ｂｅｔｗｅｅｎｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｓｈｏｒｔ－ｃｈａｉｎ　ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄｓ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｅｐｉ－ｔｈｅｌｉａｌ　ＨＩＦ　ａｕｇｍｅｎｔｓ　ｔｉｓｓｕｅ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｈｏｓｔ＆ Ｍｉｃｒｏｂｅ，２０１５，１７（５）：６６２－６７１．

　［１２］　Ｂｒａｎｉｓｔｅ　Ｖ，Ａｌ－Ａｓｍａｋｈ　Ｍ，Ｋｏｗａｌ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｈｅ　ｇｕｔ　ｍｉｃｒｏｂｉ－ｏｔａ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ　ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　ｍｉｃｅ［

Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１４，６（２６３）：１５８．ｄｏｉ：

１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．３００９７５９．　

［１３］　Ｈｅｉｊｔｚ　ＲＤ，Ｗａｎｇ　Ｓ，Ａｎｕａｒ　Ｆ，ｅｔ　ａｌ．Ｎｏｒｍａｌ　ｇｕｔ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｍｏｄｕｌａｔｅｓ　ｂｒａｉｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｂｅｈａｖｉｏｒ［Ｊ］．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆＡｍｅｒｉｃａ，２０１１，１０８（７）：３０４７－３０５２．

　［１４］　Ｆｒｙｅ　ＲＥ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ａｎｄ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ　ｅｐｉｌｅｐｓｙ　ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ［Ｊ］．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ　＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，２０１５，４７：１４７－１５７．

　［１５］　Ｌｙｔｅ　Ｍ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ａｓ　ａ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　Ｌ－ＤＯ－ＰＡ　ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ＇ｓ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｆｏｒ　Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔ－ｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ［Ｊ］．Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，２０１０，７４（５）：８９５－８９７．

　［１６］　ＬｅＢｌａｎｃ　ＪＧ，Ｍｉｌａｎｉ　Ｃ，ｄｅ　Ｇｉｏｒｉ　Ｇ，ｅｔ　ａｌ．Ｂａｃｔｅｒｉａ　ａｓ　ｖｉｔａｍｉｎｓｕｐｐｌｉｅｒｓ　ｔｏ　ｔｈｅｉｒ　ｈｏｓｔ：ａｇｕｔ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ　ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１３，２４（２）：１６０－１６８．　

［

１７］　Ｍａｙｏｒａｌ　ＪＧ，Ｈｕｓｓａｉｎ　Ｍ，Ｊｏｕｂｅｒｔ　ＤＡ，ｅｔ　ａｌ．Ｗｏｌｂａｃｈｉａ　ｓｍａｌｌｎｏｎｃｏｄｉｎｇ　ＲＮＡｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｃｒｏｓｓ－ｋｉｎｇｄｏｍ　ｃｏｍｍｕｎｉ－ｃａｔｉｏｎｓＪ］．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉ－ｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，２０１４，１１１（５２）：１８７２１－１８７２６．

　［１８］　Ｒｏｄａｋｉｓ　Ｊ．Ａｎ　ｎ＝１ｃａｓｅ　ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ａ　ｃｈｉｌｄ　ｗｉｔｈ　ａｕｔｉｓｍ　ｉｍ－ｐｒｏｖｉｎｇ　ｏｎ　ａｎｔｉｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄ　ａ　ｆａｔｈｅｒ＇ｓ　ｑｕｅｓｔ　ｔｏ　ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ

ｗｈａｔ　ｉｔ　ｍａｙ　ｍｅａｎ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ｅｃｏｌｏｇｙ　ｉｎ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｄｉｓ－ｅａｓｅ，２０１５，２６：２６３８２－２６３８２．

　［１９］　Ｐｅｎｎｅｓｉ　ＣＭ，Ｋｌｅｉｎ　ＬＣ．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｇｌｕｔｅｎ－ｆｒｅｅ，ｃａ－ｓｅｉｎ－ｆｒｅｅ　ｄｉｅｔ　ｆｏｒ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｄｉａｇｎｏｓｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍｄｉｓｏｒｄｅｒ：Ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｐａｒｅｎｔａｌ　ｒｅｐｏｒｔ［Ｊ］．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ　Ｎｅｕｒｏ－ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，１５（２）：８５－９１．

　［２０］　Ｂｏｒｏｄｙ　ＴＪ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ　Ｊ．Ｆｅｃａｌ　ｍｉｃｒｏｂｏｔａ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｔｅｃｈ－ｎｉｑｕｅｓ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ　ｉｓｓｕｅｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　Ｃｌｉｎｉｃｓ　ｏｆＮｏｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａ，２０１２，４１（４）：７８１－８０３