文章来源：【公众号】小丫丫自闭症；ID号：xiaoyaya-autism
受访者简介：Jacob Vorstman；加拿大多伦多The Hospital for Sick Children教授
原文链接：https://www.spectrumnews.org/opinion/how-polygenic-scores-can-improve-predictions-about-autism-schizophrenia/
作者简介：AngieVoylesAskham；Angie是Spectrum致力于自闭症研究的新闻报道。她是纽约大学神经科学博士，范德堡大学本科。
导读
基因变异被认为是自闭症的一个重要机制，那么基因测序能否准确地预测孩子的自闭症呢？近年来，自闭症的生物学研究发现了数百个，甚至上千个基因可能与自闭症有关。但是，虽然某些基因变异被认为造成某些特定的自闭症亚型，然而，事实是，某个特定自闭症亚型，会有那个特定的基因变异，反过来却不成立。因而，即使进行了基因测序，找到了某个特定的变异，也很难预测孩子会不会有自闭症。
如何根据基因测序来预测自闭症的可能性，这篇文章介绍的方法，也许会是一个新的方向，虽然离临床还很遥远，很遥远！
前言
遗传研究的结果表明，一些突变带来的结果可能会有多种表型：例如，染色体区域22q11.2缺失的人群中，大约21%有自闭症，41%有智力障碍，23%有精神分裂症。
这些百分比反映了这种基因变异在群体中的统计作用，但是，具体到对每个人将产生怎样的影响则很难说清。这种模糊的关系，引出了一些重要问题：例如，一个孩子如果染色体22q11.2缺失，在诊断之前，是否应该像对待自闭症孩子一样，进行早期干预？这个孩子的未来还可能会有什么其他障碍？
在接诊了大量22q11.2缺失的个体之后，加拿大多伦多大学精神病学副教授JacobVorstman一直在思考这些问题。他希望能够更准确地预测他们的成长发育和未来的生活质量。
Vorstman和同事们建立了一种方法，用以预测携带22q11.2染色体缺失的个体出现智力障碍或精神分裂症的可能性，这项工作发表在2021年11月的《自然医学》（NatureMedicine）杂志。该方法利用个体DNA中与智力障碍或精神分裂症相关的所有常见遗传变异，从而计算出一个“多基因变异风险值”（polygeneticRiskFactor,PGS）。
这个方法是基于这样一个概念：22q缺失的个体，到底是出现智力障碍还是精神分裂症，可以根据该个体的染色体中，有多少常见基因变异与这两种障碍相关。PRG最高的个体，最有可能出现其中一种诊断，而分数最低的个体可能性最低。这正是Vorstman和他的同事们所研究的方法。
Vorstman接受了Spectrum的采访，讨论这种方法如何更准确地预测遗传风险，同时，将PRG这个概念多用于自闭症的遗传预测的可能性。
22q11.2染色体缺失综合征的个体，计算他们的精神分裂症和智力障碍的PRG，从这个计算中，我们能获得什么信息？
已有的研究表明，22q11.2染色体缺失的人群，有精神分裂症和智力障碍的可能性较大。我们的研究发现，这种可能性到底会有多大，部分取决于染色体其他部分的变异。
例如，具有22q缺失和高精神分裂症PRG的个体更有可能有精神分裂症。不是25%，而是33%。
同时，有些个体的PRG很低，那么，他们有精神分裂症的机会从25%下降到9%。
智力障碍的情况同样如此。在我们的样本中，有智力障碍的基线可能性为42%。但是，考虑智商（IQ）的PRG时，我们实际上能够找出出一个亚组，其智力障碍的可能性为63%，比基线高得多，而另一亚组的可能性较低，为24%。
这些数字的准确性目前仍然有待提高，还不能在临床上应用。但它预示了一定的可能性。
这个方法同样能够用于自闭症的预测么？
假设一个孩子出生时有22q缺失，而我们能够根据染色体的其他基因变异进行预测，这个孩子实际上很可能有自闭症——比方说高于80%的可能性。如果这个预测足够准确，那么我们就有足够的理由给孩子提供早期干预。
如果没有PRG的信息，那么，只能根据已有的数据，预测有这种缺失的个体，将来诊断有自闭症的平均几率约为30%。这么低的可能性，就不好决定是否应该进行早期干预。也就是说，如果你给10个儿童进行早期干预，其中7个最终不会被诊断自闭症的儿童，也得到了干预。鉴于早期干预的高强度和相关费用，做这个决定就显得很重要。
这种方法是否适用于有其他自闭症相关遗传变异的人？还有，你能为一个基因来源不明的自闭症人士计算一个PRG吗？
使用PRG来预测22q缺失的个体有精神分裂症或者智力障碍的可能性是有效的，因为，两种障碍都已经有了足够的基线几率数据：任何有22q缺失的个体都有25%的机会出现精神分裂症。有了这个很高的基线数据，然后再考虑到他们的PRG，综合起来，这种预测就有了一定的临床价值。
现在，如果想把这个模型推广到普通人群——假设在普通人群中，有精神分裂症的基线机会是1%——那么PRG将作用于一个非常低的基线，这对临床应用的意义就不大。
换一种方式来解释一下：如果生活在某个城市，无论什么原因，都会使你患肺癌的可能性增加一倍。假设不吸烟的人，患肺癌的风险是0.1%。那么生活在这个城市里，患肺癌的风险翻倍，从0.1%增加到0.2%，这么小的基线几率，从临床角度来看，意义不大。
但是，如果你是一个重度、终身吸烟者，假设你患肺癌的机会是15%。然后，你去那个城市生活，你的肺癌几率从15%增加到到30%。在临床上，就很重要了。
那么，我们可以将自闭症的PRG应用于普通人群吗？当然可以，只是临床上意义不大。但是，如果能够单独分离出一个亚组，不管出于什么原因，他们有自闭症几率都会增加，那么，临床上可能就有了意义。
比如某个基因变异，大幅度地提高了这个人群有自闭症的可能性——这种基因变异的数量正越来越多地被发现——那么可以想见，使用PRG能够提高预测自闭症的可能性。当然，需要更多的研究来证明这点。当前，大约10%到20%的自闭症个体的基因机制能够被确定，这些人群是验证这个PRG的最佳人选。
PRG在自闭症和精神分裂症的研究中，有什么不同吗？
一个明显的实际区别是，PRG还没有很好地应用到自闭症的研究。虽然精神病学基因组学项目（Psychiatric Genomics Consortium）中计算了自闭症的PRG，但是，当前的版本是基于一个小样本的研究，比精神分裂症研究的样本要小得多。因此，和精神分裂症不一样的是，自闭症的“多基因变异贡献值”不能解释自闭症的遗传贡献。
尽管如此，我们仍然希望使用PRG来研究自闭症。可是，因为我们样本来自不同的地方，自闭症的表型描述也不一致，所以我们没有足够多的样本进行研究。当前，离目标还很远。
你认为这个方法还有哪些应用前景？
我个人的兴趣还有智商（IQ）和认知能力。IQ和认知能力能够与自闭症分开测量，因此这两种表型的严重程度是可以测量的。这样，就可以评估这些表型（自闭症和认知技能和智商）与智商的PRG和自闭症的PRG的关联性。
我觉得这是一个非常重要的问题，因为自闭症和智力障碍往往是共同障碍。当然，也不是一成不变的。我们知道，有些人非常聪明，但仍然有严重的自闭症。我们也知道，有些人有严重或中度的智力障碍，但是社交沟通能力挺好，而不符合自闭症的标准。因此，虽然自闭症和智力障碍会是共同障碍，但不是一定的——这个问题本身就很有意思。
原文发表于美国西蒙基金会网站，小丫丫自闭症项目获得该网站授权翻译，声明如下：
小丫丫自闭症项目声明
翻译本文，并不代表小丫丫自闭症项目完全同意其中的观点，但是本着尊重原创的原则，我们力求忠实准确地翻译。——美国丫丫爸爸2022年于美国圣路易斯。
翻译：丫丫爸爸
编辑：上海洋洋妈
文案校对：桂林毛豆妈，桂林泡泡妈
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