回答一位家长的基因检测报告问题

文章来源：【公众号】椰菜耶；ID号：BSJ_China

有位家长私信椰菜君，想就基因检测报告得到一些帮助；但由于椰菜君怼人太多遭了报应，病倒了两天，结果这私信就不能回复了。为了维护仅有的一点正面形象，椰菜君决定在这里答复一下。

首先。。。强调一下，椰菜君不是基因研究方面的专家，也不遗传科医生，所以只能从科普的角度，尽可能通俗解释一下基因检测结果，以便家长们理解。至于深入研判和诊断，请咨询相关专业人士。

这位家长贴上来的是部分检测结果，其中有价值的部分是一个短表（隐去个人信息）：

这表明做了父母和孩子三人的全外显子测序，报告给出两个疑似病因的基因突变。

这里需要说明的是，全外显子测序其实会产生海量数据，发现的突变那是千千万万；因此需要筛选，就是根据已有的基因突变数据库，结合受检者的症状，挑出那些可能和症状有关的基因的突变放在报告里面。显然，基因突变数据库涵盖越全面，就越有机会抓出致病的基因突变（限于外显子和临近内含子）。

这份报告列出的两个基因突变，TRPM3（M1015I）和MAGEL2（R735H），到底哪个是致病元凶，还是两个都是，在这个阶段是很难做出结论的，但我们可以猜一猜。

先祭出Sfari自闭症基因数据库这个法宝。两个基因的名字丢进去，TRPM3返回零个结果，而MAGEL2则是1类高危基因。

那这个MAGEL2基因突变岂非相当可疑？但事情没那么简单。

MAGEL2基因比较特殊。和绝大部分基因不同，这个基因虽然位于第15号常染色体上面，但只有从父亲那里继承的那条MAGEL2基因能够正常工作，从母亲那里继承的那条MAGEL2基因，则被“封印”了，基本不起任何作用。

对此有印象的读者可能很快会联想到著名的“小胖威利”综合征和“天使人”综合征。事实上，MAGEL2基因就是导致“小胖威利”综合征的五条基因之一。。。这就是为什么MAGEL2基因被归类为一类高危基因的缘故了，因为“小胖威利”综合征患者大多数也有自闭症症状。

这里就有了一个问题。孩子携带突变的这条MAGEL2基因来自父亲，因此它肯定是在工作而不是被“封印”；如果该突变是致病原因，而父亲又携带同一个突变，那父亲岂非也会发病？根据报告，父亲是正常的，好像就可以排除这个推测了？

哎，就是有这么不巧的事情。

曾经有人发现一个病例，夫妻双方都正常得不得了，连接着怀里三个孩子，都在六七个月的时候胎死腹中。。。基因检测发现，三个胎儿都携带一种未曾知道的MAGEL2基因突变，导致该基因完全丧失了功能，因而胎儿未能幸存。稀奇的是，研究者在丈夫身上也检出了这个基因突变！

接着追下去，追到爷爷奶奶那一代，才发现原来是奶奶携带这个致命突变！然而奶奶的这条MAGEL2基因是封印的，另一条MAGEL2基因没问题，所以奶奶没有问题！然后儿子从奶奶这里继承了这条有问题的MAGEL2基因——当然是封印的，所以也没有问题；但孙子们却非常不幸运，他们从父亲那里继承的，都在这条有问题的MAGEL2基因！

所以，本文讨论的这个检测报告，只发现了孩子和父亲都有这个MAGEL2（R735H）突变，但并没有检测父亲的这个突变是处于封印状态还是处于工作状态，即是来自爷爷（工作）还是奶奶（封印）。如果来自爷爷，那基本可以推论出这个突变不具有致病性；如果来自奶奶，那就难以得出结论了。

Sfari自闭症基因数据库收录了迄今为止知道的47种致病MAGEL2基因突变，其中46种都是那种导致基因完全丧失功能的移码或截断突变，只有一种（A538E）是本文提到的这种错义突变（只改变了一个氨基酸），且患者同时携带另外三种疑似致病基因突变。

因此，这个MAGEL2（R735H）突变是不是致病原因，现在单靠测序是没法判断的。

再看TRPM3（M1015I）突变，虽然Sfari自闭症基因数据库没有收录TRPM3基因，但并不意味着这个基因发生突变不会导致自闭症相关症状，只不过是相关研究很新很少，2019年才有第一篇相关研究罢了。

TRPM3是一个大基因家族的一员，它的兄弟姐妹们编码一类TRP膜通道蛋白，负责感受温度、味觉、视觉、伤害等。。。看起来是不是和自闭症毫无关系。。。但事实上它们参与多种生理活动，出现问题后并不仅仅只有感觉会出现毛病。。。

在2019年的时候，有人研究了8位特殊的智力障碍兼癫痫患者，发现他们全部都TRPM3基因突变，并且其中7人携带同一种突变！

由于人们已经知道，两条TRPM3基因即使被拿掉一条也没有什么大的影响，因此目前的看法是，这些致病的TRPM3基因突变，它们并没有损害蛋白质的功能，反而是让这些蛋白质变得更加能干。。。

变得更加能干不一定是好事。。。假如你家的电闸变得更加敏感，一点点漏电都能感觉到，虽然非常能干能保护你永远不触电，却也会导致你家动不动就断电。。。这可不是你喜欢看见的。简单说，这就是TRPM3基因突变导致智力障碍和癫痫的原因。

在本文讨论的这个报告中，父母双方都不携带这个TRPM3（M1015I）突变，只有孩子携带，这说明该突变是一个新生突变；另外该突变位点虽然从来没有同样的报告病例，却和已知病例的突变点相当靠近；综合看来，致病嫌疑是不能排除的。

因此，该报告发现的两个基因突变，都有致病的可能，虽然TRPM3的嫌疑似乎大一点？除了请专家做进一步的生化实验判断外，椰菜君觉得，根据孩子目前的症状，医生和专家或许可以有个判断，因为这两个基因的相关症状差别似乎还是蛮大的。。。比如“小胖威利”的癫痫发病率并不高，且有很特殊的体型。。。另外TRPM3突变导致的癫痫，好像是有药可以试的。。。

最后再强调一下，上述浅显文字仅起科普作用，诊断必须咨询专家和医生。

本文不构成任何医疗建议，只提供观点。