邹小兵谈肠道菌群治疗自闭症有效吗？

一、什么是肠道菌群移植（FMT）？

近年来，肠道菌群的研究是科研领域的一个热点。其研究成果不断涌现在顶级期刊，比如， 著名的CNS（Cell，Nature，Science）。相关研究认为，寄居在肠道里的细菌不仅可以调节肠蠕动和肠黏膜对营养成分的吸收效率，还可以影响人的思维，记忆和情绪。

中枢神经系统和肠道之间，通过神经递质，细胞因子以及细菌代谢产物，进行着有效的双向交流。因此，有肠—脑轴（gut–brain axis）一说。

当前，许多研究试图对肠道菌群进行筛查，期望找到有益的细菌，应用于医疗领域。

而另一种更直接的方法，就是进行肠道菌群移植，希望用粪便中健康的菌群，代替不利于健康的菌群，达到治疗的目的。

肠道菌群移植，也就是粪便移植，将健康人体内的粪便移植到需要的人体。

现代的肠道菌群移植往往先进行处理，装进胶囊，让需要的人吃进去，或者从肛门灌进去。由于方法简单，材料来源充足，在美国，除了FDA批准的临床实验之外，在油管（YouTube）上，也充斥着肠道菌群移植的DIY视频。

艰难梭菌(Clostridioides difficile)感染是一种严重的肠道疾病，纽约时报在2019年3月3日报道，美国每年有50万人感染，而长期服用各种抗生素的有效率不到15%，造成每年3万人死亡。在过去的十多年采用FMT，有效率达到80%以上，而且往往一次移植就有效。

受此影响，FMT对糖尿病，溃疡性肠炎，老年痴呆症，帕金森病，乳糜泻，甚至癌症等等的研究都在进行中。

据报道，有30-70%的自闭症人士都或多或少地有肠道问题，比如腹泻或者便秘。

因而，自闭症不可避免地成为FMT试验的一部分。

二、肠道菌群和自闭症特质的联系从何而来？

2019年5月30日，《Cell》（《细胞》）杂志发表了加州理工大学Gil Sharon等人的研究报道，自闭症人士的肠道菌群引发小鼠自闭症。

总的来说，这个实验设计上是完整的，对经过粪便移植后的小鼠二代经过了行为，基因与代谢产物的一系列测定。哈佛大学的免疫学教授Jun Huh认为，“这篇文章第一次提供了肠道菌群和自闭症特质可能有某种联系的证据”。

然而，这个研究的硬伤也非常明显。

在推特（twitter）上，包括爱尔兰神经基因学者Kevin Mitchell等在内的一群学者，对此提出了强烈的质疑：

文章最大的硬伤大概是使用小鼠模型对人类的行为进行研究。物种的差别，很大程度上是大脑的差别。当然，在不能用人直接研究的时候，动物模型，在一定意义上还是没有办法的办法。但是小鼠大脑和人脑的差别实在太远了。

这也是为什么，2016年，上海神经所的仇子龙教授建立一个猴子的自闭症模型，引起了全世界的关注——因为在所有动物中，猴子与人类最接近（见：转基因食蟹猴的构造----自闭症离药物治疗还有多远）。

在行为上，老鼠与人类也相差极大。自闭症的一个特征是“在社交交流上存在障碍”，在不同的文化背景下，人类社交障碍的定义尚且千差万别，更何况人与小鼠。比如很多文化背景下，眼睛对视是良好社交能力的表现，而有的地方，眼睛对视却成了挑衅的暗示。

三、粪便移植的临床实验研究

但是在不能用人类直接进行实验的时候，动物模型是一种很好的探索，在医学的研究中使用广泛。只是自闭症属于中枢神经发育问题，用小鼠在做模型，确实很有难度。

美国食品与药品监督局（FDA）批准的粪便移植临床试验中，也包括在自闭症儿童中的应用。其中就包括前面小鼠文章的共同作者，Dae-Wook Kang和Rosa Krajmalnik-Brown的研究成果。

2017年，Dae-Wook Kang和Rosa Krajmalnik-Brown发表了经过FDA批准的18周临床研究成果，并且在最近发表了2年后的跟踪成果。在他们的试验中，对18位7-21岁有自闭症并且有肠道疾病孩子进行肠道菌群移植试验。

文章结果认为，这些孩子的肠道问题得到了很好的解决，而且在各种量表进行的自闭症症状测试中，孩子们都得到了很大的提高。而且和其他类似的试验不同的是，试验效果得到了持续。这个结果如果能够重复，能够有一些合理的解释，确实是让人兴奋的。

Dae-Wook Kang和Rosa Krajmalnik-Brown的研究报道。

作者指出，较之于其他由家长自己收集的数据， CARS数据由医生收集，最为客观，2年后的提高达到50%。当然从图中也能看出，虽然统计学上看起来有显著性差异，但是数据比较分散，个别孩子似乎没有任何效果。

在文章的讨论部分，以及接受采访时，作者很诚实地指出：

1 这个临床试验是开放标签的试验，也就是不是那种标准的双盲实验：没有对照组，参与试验的人包括研究者，家长都知道试验的情况，因而数据的客观性存在疑问。

2 孩子自闭症症状的改善到底是什么原因造成的？文章作者之一Rosa Krajmalnik-Brown ，目前，到底是什么起作用，我们还没有答案。孩子行为改善也可能仅仅是因为肠胃问题解决了，所以孩子只是感觉好了而已。

3 文章没有指出的是，带来这些效果的是不是孩子本身年龄的成长，或者其他行为语言或者其他特殊教育干预带来的。很难想象，在2年中，孩子会什么干预都不做，学校教育也没有。

4 这项研究还存在利益冲突。研究者在FMT方面已经申请了专利，研究经费是由两家FMT研发公司提供支持，研究者还获得了一家公司的顾问费用等等。

四、肠道菌群移植安全么？

现在普遍的认识是，FMT应该是很安全的，研究的参与者，ASU教授，James Adams，也是一位自闭症儿童的爸爸，在研究中负责招募受试者。他总结说，孩子们对肠道菌群移植还能很好合作，有一些小小的副作用。

而Rosa Krajmalnik-Brown则强调，FMT不是真正“吃屎”，强烈建议家长不要自己给孩子试，应该让专业人员来做。

北京时间2019年10月31日《新英格兰医学杂志》以科研简报（Brief Report）形式发表文章 Drug resistant E. coli bacteremia transmitted by fecal microbiota transplant，报告了2例患者在接受粪菌移植后出现严重菌血症，其中1例患者死亡

(DOI: 10.1056/NEJMoa1910437)。主要作者来自哈佛医学院附属麻省总医院。

这两名患者参加了两个不同的粪菌移植临床试验。第一例患者为肝硬化合并肝性脑病，参与了粪菌移植防治肝性脑病的临床试验（ClinicalTrials.gov注册号NCT03420482）；

第二例患者系骨髓增生异常综合征接受异基因干细胞移植，参与了粪菌移植防治干细胞移植并发症的临床试验（ClinicalTrials.gov注册号NCT03720392）。这两例患者在口服粪菌后出现发热、呼吸困难等感染症状。

作者通过细菌培养、基因测序等确认，这两例患者的致病菌（产超广谱β内酰胺酶[ESBL]的大肠杆菌）均来自于同一位健康供者。

研究人员发现，共有22名患者接受了该供者的粪菌胶囊。其中，6名参加了上述的两个临床试验，其余16名患者因患有复发性或难治性艰难梭状芽胞杆菌感染而接受粪菌移植。细菌培养证实22名患者中的5名为ESBL大肠杆菌阳性，而且很可能与前述2例患者的菌株相同。

这一结果在很大程度上颠覆了人们此前的观念，其提示粪菌移植也存在风险。《新英格兰医学杂志》也专门配了评论。来自美国Robert Wood Johnson Medical School的评论作者Martin Blaser特别指出：这两例罹患ESBL大肠杆菌菌血症的患者，很有可能只是粪菌移植导致细菌播散感染的冰山一角(Fecal Microbiota Transplantation for Dysbiosis — Predictable Risks; DOI: 10.1056/NEJMe1913807)。

此事件之后，本文作者紧急报告了美国FDA，后者就此事件在发出了警告，并且暂停了这两项临床试验。

美国田纳西范德堡大学医学中心的王邦茅（音译）早在2016年的综述文章中就指出，副作用是FMT应用中的一大挑战（adverse events (AEs) remain a major challenge in the application of FMT ）。

因而，FMT并不是完全安全的，需要更多的研究。

五、肠道菌群移植的市场之争

然而，据华盛顿邮报报道，如果你住在波士顿附近，身体足够健康，通过严格的筛选，那一坨坨的屎可能值40美金。如果全年保持健康，那么一年可以轻松赚13000美金。这些昂贵的一坨坨屎，就是用来做肠道菌群移植的。

FMT在艰难梭菌上的成功，打开了FMT临床应用的大门。各种临床试验从糖尿病到癌症，到我们知道的自闭症，都在尝试，形成了巨大的潜在市场。

纽约时报援引Globaldata的数据表明，到2026年，仅仅艰难梭菌的市场就达到17亿美元。

这个给美国FDA的监管提出了巨大的挑战。尽管2013年就出版了第一份监管草案，6年过去了，依然悬而未决。主要的争论是，FMT的监管应该像新药一样，经过各级临床试验，还是像人体器官组织移植和输血一样，从健康的人输送到需要的人群。

如果像新药一样，那么，虽然临床试验成本巨大，但是将为该领域的制药公司带来巨大的利润。目前，许多资本正在跃跃欲试。仅仅MIT教授，Mark Smith创立的公司，就融资了7000万美元。

但是，许多专家认为，这个“简单便宜”的药物，如果被制药公司垄断，资本的贪婪将给患者带来巨大的负担。然而，如果不像新药那样监管，又怕有安全和效果问题。

总结

关于肠道菌群疗法治疗自闭症，邹小兵也认为：该疗法现在处于探索研究阶段，远没有到下结论或成为一个常规治疗手段的时候。一些新疗法应该探索，但必须遵守科学规则和伦理以及儿童（患者）利益最大化原则。