孤独症中高血清素血症与硫酸化代谢功能障碍的关系是什么？

简介：2021年1月，心理学国际期刊《转化心理学》（Translational Psychiatry）发表《孤独症伴随高血清素血症与苯酚磺基转移酶活性降低有关》一文，揭示孤独症患者常伴随高血清素血症的原因，并进而对孤独症与硫酸化代谢功能障碍之间的关系进行探讨。

一. 研究背景

       5-羟色胺，又名血清素，是一种广泛存在于人体血液和肌肉组织中的神经递质，具有保持大脑兴奋和心情愉悦的功能，对情绪、精力和记忆等均有调节作用。

       然而，若血液中血清素水平过高，即患有高血清素血症，则会出现烦躁不安、共济失调、头疼腹泻等症状。

      研究表明，有近50%的孤独症患者患有高血清素血症。来自法国巴黎大学的Jean-Marie Launay课题组发现，孤独症人群血液中的血清素水平显著高于他们的健康父母、健康兄弟姐妹以及非亲属的健康人群。并且发现合并智力障碍的孤独症人群血液中的血清素水平显著高于智力正常的孤独症人群。这一结果进一步提示血清素水平与孤独症的发病及症状之间可能具有密切关联，亟需探究孤独症患者常伴随出现高血清素血症的原因。

      血液中血清素的主要分解代谢通路是经单胺氧化酶-A（MAO-A）氧化脱氨形成5-羟色醛，再由乙醛脱氢酶氧化为5-羟吲哚乙酸，从而失去活性。但前期研究显示该通路受阻及MAO-A酶基因变异不能完全解释孤独症人群常出现高血清素血症的现象。

      血清素的另一重要代谢途径是由苯酚磺基转移酶（PST酶）对其进行硫酸化修饰，形成血清素-O-硫酸盐从而失活。Launay团队进一步对孤独症患者PST酶的活性开展大规模队列研究，发现孤独症患者血清素水平偏高与其PST酶活性降低有关，探究了PST酶活性降低的可能因素，并进一步发现孤独症患者可能存在广泛性硫酸化代谢功能障碍。

二. 研究设计

       本研究共招募孤独症患者97人及他们的健康一级亲属194人（父母138人、兄弟姐妹56人），以及与上述受试者非亲属的健康对照106人。测定了他们血小板PST酶的数量、活性和拷贝数变异，以及血液中血清素水平、无机硫酸盐水平和硫酸乙酰肝素水平。

       回肠和松果体是人体中产生血清素的最主要的两个组织。本研究检测了9名生前患有孤独症的死者和22名生前无健康问题的死者的回肠和松果体，测定了其中的PST酶活性、硫酸乙酰肝素水平和硫酸乙酰肝素磺基转移酶活性。

三. 研究结果

   1）苯酚磺基转移酶活性降低造成血清素硫酸化代谢受阻，是导致孤独症患者常伴随高血清素血症的潜在原因

       PST酶具有两个亚型，PST-M和PST-P。PST-M主要催化血清素及儿茶酚胺等生物胺的硫酸化过程，而PST-P主要催化小分子酚类物质的硫酸化代谢。

       检测结果显示，孤独症人群血小板中两种PST酶的活性均显著低于他们的健康一级亲属及无关联健康对照人群。同时发现伴随智力障碍的孤独症患者的血小板PST-M酶的活性显著低于无智力问题的孤独症患者。尸检结果也显示，生前患有孤独症的死者的松果体中两种PST酶的活性显著低于生前无健康问题的死者。

       分析结果显示，孤独症患者血液中的血清素水平与血小板中PST-M酶的活性呈显著负相关关系，表明孤独症患者血清素水平偏高与血小板PST-M酶活性降低存在关联，提示PST-M酶活性降低造成血清素的硫酸化代谢受阻可能是导致孤独症患者患高血清素血症的原因。

       此外，研究人员还发现孤独症患者一级亲属的血小板两种PST酶的活性均显著低于无关联健康对照人群。

     这提示遗传因素可能是造成孤独症患者PST酶活性降低的重要原因。

2）暂未证实造成孤独症患者苯酚磺基转移酶活性降低的原因

       接下来，研究人员从遗传角度入手，对两种可能造成孤独症患者PST酶活性降低的原因进行了探究。一是可能由于编码PST酶的基因的表达水平降低造成酶的数量减少，从而表现为PST酶的催化效率下降；二是可能由于编码PST酶的基因出现变异造成酶活性降低。检测结果显示，孤独症人群血小板中两种PST酶的含量与健康人群并无明显差异，提示孤独症患者PST酶活性降低并非是由于酶的数量减少造成的。       

       先前研究表明，PST-M和PST-P酶基因易出现拷贝数变异（copy number variant）。研究人员猜测可能是由于基因拷贝数变异造成孤独症患者两种PST酶活性下降，并对受试者的PST酶基因进行测序。结果表明，PST-M和PST-P酶基因各拷贝数变异在孤独症患者和他们的一级亲属以及无关联的健康对照人群中出现频率相当，并未发现PST酶基因的拷贝数变异情况在三类人群中存在明显差异。同时，在具有不同PST-M和PST-P酶基因拷贝数变异的孤独症患者之间，PST-M酶活性、PST-P酶活性及血液中血清素水平均未表现出显著差异。上述结果提示，孤独症患者PST酶活性下降并非由于该酶的基因拷贝数变异所致。

       综上，孤独症患者PST酶活性降低并非由于酶的数量下降或酶的基因拷贝数变异所致。现有研究结果暂无法从遗传学角度解释孤独症患者普遍出现PST酶活性降低的原因。

   3）孤独症患者体内可能存在较为广泛的硫酸化代谢功能障碍

       硫酸化代谢对于神经系统维持正常生理功能具有重要辅助作用，而硫酸化代谢功能障碍是造成精神和行为异常的重要因素。一方面，硫酸化是血清素、多巴胺、肾上腺素等胺类神经递质的代谢途径之一，可改变神经递质的活性，避免神经递质水平持续过高；另一方面，硫酸化代谢功能障碍会造成硫酸乙酰肝素水平下降，而硫酸乙酰肝素是神经元基底膜的重要组成成分，在神经元损伤后的修复与再生中起关键作用。

       基于以上研究成果，研究人员推测孤独症患者除了因PST酶活性下降造成血清素的硫酸化代谢受阻以外，还存在其他硫酸化代谢功能障碍如硫酸乙酰肝素合成受阻，并且进一步推测孤独症患者体内硫酸化代谢的原料——无机硫酸盐水平降低。

       血液检测结果显示，孤独症人群血浆中无机硫酸盐水平和硫酸乙酰肝素水平均显著低于其健康一级亲属及与之无关的健康对照人群。此外还发现，孤独症患者健康兄弟姐妹血浆中无机硫酸盐与硫酸肝素水平显著低于健康对照人群；同时，孤独症患者的健康父母血浆中无机硫酸盐水平也显著低于健康人群，但硫酸乙酰肝素水平与健康人群无显著差异。

       尸检结果显示，生前患有孤独症的死者的回肠和松果体中硫酸乙酰肝素水平显著低于生前无健康问题的死者。同时发现，在生前患有孤独症的死者的松果体中，硫酸乙酰肝素磺基转移酶活性不仅显著低于健康死者，而且失去了生物钟调节机制——健康人松果体中该酶活性由早晨到夜晚逐渐降低，而孤独症患者松果体中该酶活性全天处于低水平，从而无法产生睡眠需要的褪黑素。

       上述结果表明，孤独症患者体内除了血清素的硫酸化代谢受阻以外，硫酸乙酰肝素的合成水平以及体内硫酸化代谢的原料——无机硫酸盐水平也明显降低。提示孤独症患者体内可能存在较为广泛的硫酸化代谢功能障碍。

4）大部分孤独症患者体内都存在硫酸化代谢功能障碍

       本项研究的统计结果显示，在健康人群中，血小板两种PST酶活性均正常的占比为95%，PST酶活性正常且血浆无机硫酸盐和硫酸乙酰肝素水平均正常的占比为85%，但在孤独症人群中仅占比17%和9%。这一结果也进一步说明，大部分孤独症患者体内存在硫酸化代谢功能障碍，而苯酚磺基转移酶活性下降是在孤独症患者中较为典型和常见的一种硫酸化代谢功能障碍。

      除高血清素血症以外，孤独症患者常见的一些与肠道相关的症状表现也能够对上述结论进行佐证。肠道内壁黏蛋白的硫酸化是保障其连接完整性的重要步骤，硫酸化不足易造成黏蛋白出现间隙从而导致肠漏。孤独症患者常伴随肠漏，也提示硫酸化代谢功能障碍在孤独症人群中发生可能性较高。此外，部分孤独症患者在食用苹果、香蕉、巧克力等富含酚类物质的食物后易出现多动、易怒、自伤等行为，也提示孤独症患者小肠及血液中的苯酚磺基转移酶（尤其是PST-P）的活性可能偏低。

四. 小结

    1、孤独症人群血液中血清素水平偏高。孤独症患者苯酚磺基转移酶活性降低造成血清素硫酸化代谢受阻，是导致孤独症常伴随高血清素血症的潜在原因。暂无法从遗传学角度解释孤独症患者普遍出现苯酚磺基转移酶活性降低的原因。

    2、孤独症患者体内无机硫酸盐水平及硫酸乙酰肝素合成水平也明显降低，提示孤独症患者体内存在较为广泛的硫酸化代谢功能障碍。统计结果表明大部分孤独症患者体内存在硫酸化代谢功能障碍。

    3、硫酸化代谢功能障碍可能与孤独症患者的情绪问题、躯体症状、神经损伤、睡眠障碍、肠道通透性增加等方面有关，能够解释部分孤独症症状的起因，因而改善硫酸化代谢功能有潜力作为孤独症治疗的新方向。