研究表明：儿童使用成人粪菌供体可能加速免疫衰老，增加免疫相关并发症等问题

儿童孤独症谱系障碍是临床常见的神经发育疾病。除了广泛性发育障碍的症状外，通常还伴有不同程度的胃肠道症状。目前，粪菌移植已被证明对孤独症谱系障碍的治疗有效，并被认为有助于改善孤独症症状和胃肠功能。

粪菌移植是指将从健康人(供体)粪便中分离出的各种肠道微生物、代谢产物和天然抗菌物质，通过各种途径(鼻胃管、十二指肠管、胃镜、肠镜等）注入患者肠道，旨在重建患者肠道菌群平衡，修复肠道黏膜屏障，控制炎症反应，调节免疫，从而达到治疗肠道内外疾病的目的。是治疗肠道菌群失调引起的疾病的新方法[1]。早在东晋时期，我国的医学著作《肘后备急方》就记载了利用粪便治疗疾病的方法。

目前，FMT主要用于治疗艰难梭菌感染，平均治愈率为80%~90% [2]。62%~81%的炎症性肠病患者可获得临床缓解，对肠道菌群失调的其他疾病也有一定疗效，如肠易激综合征、代谢综合征、孤独症谱系障碍性疾病等[3]。

孤独症是儿童常见的神经发育疾病之一。其临床表现为社交障碍、兴趣狭窄、行为重复刻板等。这是一种广泛性发育障碍。此前有研究表明，美国8岁儿童患病率为14.6/1 000 [4]，中国约为1%，其中0-14岁儿童超过200万[5]，男女比例为(1.33-2.75) ∶ 1 [6]。孤独症患儿常伴有不同程度的胃肠道症状，如腹痛、腹泻、便秘等[7]。目前对孤独症的治疗主要包括行为、言语、社交和饮食治疗，但没有特效治疗方法。FMT在改善孤独症儿童的孤独症症状和胃肠道症状方面显示出良好的疗效。本文重点介绍该治疗方法的机制、有效性和安全性，进一步推动FMT在ASD中的临床应用和发展。

1微生物群-肠-脑轴

“微生物组-肠道-脑轴”，即肠道微生物组通过内分泌、免疫、代谢和神经通路与中枢神经系统进行双向沟通，并发挥作用[8-9]。

具体机理如下:

(1) 孤独症肠道菌群失调改变了肠黏膜屏障的通透性，肠道对一些具有神经毒性的外源性物质的通透性增加。许多细菌产物、细胞因子和趋化因子从肠屏障转移到肠系膜淋巴组织，免疫系统被粘膜免疫细胞激活[10-11]。激活的免疫系统释放的炎症细胞因子，如IL-1β、IL-6、干扰素-γ (IFN-γ)、TNF-α等，可以激活迷走神经，进而调节中枢神经系统的活动和外界行为。

(2)肠道微生物群调节先天和获得性免疫系统，尤其是调节性T细胞，在宿主免疫系统的成熟过程中发挥重要作用。孤独症儿童肠道菌群失调会导致免疫系统紊乱。

(3)不同的肠道微生物可以分泌不同的神经递质，进而诱导细胞释放神经信号来控制大脑功能和行为。如乳杆菌和双歧杆菌利用谷氨酸产生抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)，降低能量消耗[12]。

(4)肠道微生物群的代谢产物，如短链脂肪酸、酚类化合物、游离氨基酸等，参与调节代谢、免疫调节和中枢神经系统发育[13]。过量丙酸可产生孤独症样行为改变，丁酸可参与神经递质多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的合成，并调节跨膜转运和加强肠黏膜屏障，从而影响中枢神经系统及其外周行为。

2FMT和肠道菌群

肠道菌群失调会影响中枢神经系统，调节情绪、焦虑和行为。研究表明，与他们的兄弟姐妹或正常儿童相比，孤独症儿童存在各种形式的微生物菌群失调。大多数研究结果表明，孤独症儿童中厚壁菌门和变形菌门的丰度显著增加，拟杆菌门的丰度减少，F/B比值(厚壁菌门/拟杆菌门比值)增加，而放线菌门、梭杆菌门差异。研究中发现，孤独症儿童普雷沃菌属和瘤胃球菌属、粪球菌属、双歧杆菌的丰度减少，而拟杆菌、副拟杆菌、考拉杆菌、梭菌、粪杆菌和乳酸杆菌的丰度显著增加[16-18]。

改变孤独症儿童肠道菌群用以改善孤独症症状成为目前研究的热点方向，常见的有益生菌疗法、益生元疗法和FMT。动物实验表明，在生命早期单独使用罗伊氏乳杆菌或脆弱乳杆菌或双歧杆菌可以改善有孤独症行为的小鼠交流和刻板行为[19-20]。Shaaban等人[21]观察到，在服用含有嗜酸乳杆菌、鼠李糖杆菌和长双歧杆菌的益生菌后，埃及有胃肠道症状的孤独症患儿的乳酸菌种和双歧杆菌数量增加，孤独症的严重程度和胃肠道表现明显改善。

另外，Tomova等人[15]对患有孤独症的儿童使用了含有乳酸杆菌、双歧杆菌和链球菌的益生菌鸡尾酒疗法，连续四个月每天服用三次可以增加类杆菌的数量，从而增加B/F的比值，而脱硫杆菌属和双歧杆菌属则显著增加。德·安杰利斯等人[22]还发现，对孤独症儿童使用鼠李糖杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、瑞士乳杆菌、罗伊乳杆菌和副干酪乳杆菌的益生菌混合物，可以改善孤独症儿童的胃肠道共病。马尔迪等人[23]通过体外肠道模型系统地比较了孤独症谱系障碍和非孤独症儿童的粪便样本，评估了益生菌低聚半乳糖(B-GOS)对肠道微生物生态和代谢功能的影响。益生元的使用显著增加了孤独症和对照模型中的双歧杆菌，而在孤独症儿童中，萨特氏菌、拟杆菌、梭杆菌属ⅸ、大肠杆菌、韦荣球菌科、瘤胃球杆菌、柔嫩梭菌和普氏粪杆菌显著减少。

与益生菌和益生元疗法相比，FMT确保了数百种菌株的转移，有利于重建健康的肠道菌群平衡。康等[24-25]对18例接受治疗的孤独症患儿随访2年，发现其消化道症状和孤独症症状在治疗2年后仍有明显改善，且孤独症患儿肠道细菌多样性高于随访第18周。但两年后，供体和受体菌群仍有较大差异，说明受体并没有完全保留捐献的微生物群，而是保留了其部分特性，如增加了整体的多样性和一些重要的微生物，如普雷沃菌和双歧杆菌，并在寻找新的平衡。

因此，FMT干预对患有胃肠道问题的孤独症儿童是一种有前途的治疗方法。但FMT在孤独症儿童中的应用还需要进一步细化，如移植的剂量和持续时间、移植前是否需要抗生素预先处理、行为和认知的评估方式、生物标志物等。

3FMT和神经递质

高 5- 羟色胺（5-HT）血症被认为是孤独症风险的生物标志物，在大约25%的孤独症谱系障碍患者中发现了它[26-27]。血液中游离5-HT水平低与症状严重程度的增加有关。目前，5-HT在孤独症中作为微生物-肠-脑轴的连接器[28]，5-HT被认为参与了中枢神经系统和肠神经系统的发育[29]。

动物研究还发现，孤独症小鼠模型肠道菌群的变化与胃肠道疾病和肠道5-HT的增加有关，支持了肠道5-HT水平与菌群失调的关系[30-31]。除了 5-HT，还发现自闭症儿童抑制性神经递质 GABA（γ- 氨基丁酸）有所升高，GABA可以由肠道中的一些乳杆菌(如鼠李糖乳杆菌)和双歧杆菌产生[24]。发现孤独症患儿在FMT治疗后的腹痛、反流、消化不良、腹泻、便秘、孤独症症状等消化道症状经FMT治疗后明显改善。4周后，血清中5-HT和GABA浓度降低，而多巴胺水平升高。第8周和第12周，这些神经递质保持在显著变化的水平，但倾向于接近初始水平[32]。

这些结果表明，FMT可以通过调节“微生物-肠-脑轴”中的血清神经递质来调节和改变孤独症儿童的临床症状。但是，关于影响神经递质合成、转运和代谢的各种成分如何操纵刻板化的社会行为，还存在许多问题，需要进一步研究。

4局限性和未来展望

评估FMT在孤独症中的治疗效果的局限性包括:普遍缺乏强有力且设计良好的研究，临床数据少且样本量小，此外，缺乏孤独症症状的标准化评分工具，甚至过度依赖父母的问卷来评估孤独症的症状，从而限制了研究的可比性。

补充单一益生菌株或益生元有助于治疗孤独症，但可能仅提供短期益处。要实现肠道生态环境的可持续发展，还需要更多根本性的改变。有学者提出，最好通过联合、持续的干预措施来替代单一的治疗方法，比如微生物移植联合益生元-益生菌补充，比如了解一些致病菌，然后与多种细菌组合重新植入肠道，然后持续有效地使用益生元，这样更有可能建立持久稳定的具有治疗意义的微生物群[33]。

目前对肠道菌群变化与孤独症预后或发病机制关系的研究有限，对FMT中哪些具体成分直接作用于孤独症症状的改善知之甚少。鉴于孤独症和微生物组-肠道-脑轴的复杂性，有必要使用最新的标准化评估工具进行更多的前瞻性研究，包括16s宏基因组测序、代谢组学分析和基于临床的标准孤独症评分方法，并有必要建立基于宿主、微生物组和代谢物之间相互作用的方法。

未来的研究应侧重于测量代谢物组本身，而不是细菌物种本身，因为代谢物提供了更具可比性和更准确的结果。代谢组的分析优势在于它可以直接检测生物活性分子，减少微生物的变异性，最重要的是它可以作为生物标志物将微生物组-肠道-脑轴与孤独症联系起来。

结   论

目前，孤独症没有特效疗法。虽然目前的研究数据有限，但现有的研究结果表明，FMT治疗儿童孤独症是安全有效的，为孤独症的治疗带来了新的曙光。然而，据报道，成人在FMT后会发生自身免疫性疾病并迅速增加体重[34]。人们担心将一个成人微生物组和相关代谢产物移植到发育中的儿童肠道微生物生态系统中，可能会加速免疫衰老，增加免疫相关并发症。因此使用年龄匹配、肠道微生物发育阶段相似的供体，可以解决儿童个体的这一问题，保证儿童的正常发育不受影响。

FMT在孤独症谱系障碍儿童中的应用还需要进一步细化，如移植的剂量、持续时间、给药途径(口服、内镜或灌肠)、移植前是否需要抗生素预处理、评估行为和认知的方式、生物标志物等。肠道菌群、神经递质和神经行为之间的相互作用及其作用机制仍需进一步研究，移植后的长期疗效和生长发育也缺乏相关临床资料。对于接受FMT治疗的儿童，建议进行更长时间的临床随访。全面分析FMT对儿童肠道菌群和细菌多样性的影响，将有助于进一步宣布其有效性和安全性。

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