厦门大学又一篇Cell：王鑫团队揭示唐氏综合征认知损伤新机制

01唐氏综合征

唐氏综合征（Down syndrome, DS），又称21-三体综合征，是先天性智力障碍的最常见原因，我国约有100万唐氏患者。厦门大学医学院王鑫教授团队长期致力于唐氏综合征的分子机制和治疗靶点研究，鉴定发现多个唐氏综合征的潜在治疗靶点【1-3】。除了神经系统的症状，唐氏患者还存在多种外周组织器官的功能异常，表现出自身免疫性疾病、炎症性疾病和血液系统恶性肿瘤的易感性增加。

02王鑫教授团队：唐氏综合征外周组织功能异常与中枢神经系统病理的关联

2023年3月2日，王鑫教授团队在Cell期刊发表了题为β2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function 的研究成果，解析了唐氏综合征外周组织功能异常与中枢神经系统病理的关联，为理解唐氏认知损伤的机制提供了全新视角。

该研究中，王鑫教授团队通过连体共生手术将唐氏小鼠模型Dp16和野生型小鼠建立血液共享，发现唐氏小鼠血液会损害野生型小鼠的突触功能（图1）。

为了印证结果的临床关联性，研究人员将唐氏患者血浆注射到免疫缺陷小鼠体内，得到同样的结果，证明了唐氏血浆中存在导致突触损伤的成分。经过研究团队的努力，最终找到了唐氏血浆中导致突触损伤的元凶——β2-微球蛋白（β2-microglobulin，B2M），鉴定了B2M的中枢作用靶点，并找到了可以逆转突触损伤的小分子药物。

图1. 唐氏小鼠血液损伤连体野生型小鼠突触可塑性

B2M是主要组织相容性复合体I（Major histocompatibility complex I, MHC-I）的组成亚基，经典功能是将抗原信息提呈给T细胞。2015年，Smith等人发现老年小鼠体内B2M水平升高，且以MHC-I依赖的方式抑制大脑海马神经元新生【4】。此外，B2M也可以从MHC-I上脱落，以游离的形式存在体内。

研究团队发现脑内MHC-I分子表达很少，但B2M表达水平却较高。那么，中枢系统中的B2M主要来源于哪里？利用双光子成像技术，研究团队发现，不论在野生型还是唐氏小鼠体内，尾静脉注射的B2M都可以迅速穿过血脑屏障，进入脑实质（图2），且脑中约50%的B2M来源于外周。研究人员通过尾静脉注射抗体清除唐氏小鼠血中游离的B2M，显著改善了唐氏小鼠的突触和认知功能，证实了外周的B2M参与调控唐氏认知障碍。

图2. B2M蛋白可以透过血脑屏障

双光子成像显示唐氏综合征小鼠模型Dp16和对照WT小鼠中B2M-FITC（绿色）可以穿过血脑屏障，而Dextran（红色）不能通过血脑屏障。

B2M在大脑中的功能是否也依赖于MHC-I呢？为了解答这个问题，研究团队在MHC-I缺陷的Tap1−/−小鼠和T细胞受体（T-cell receptor，TCR）缺陷的Tcrb−/−;Tcrd−/−小鼠上进一步验证，发现B2M同样可以损伤这两种小鼠的突触功能，证实了B2M对突触和认知功能的损伤不依赖于MHC-I和TCR。

研究团队进一步利用免疫共沉淀和蛋白质谱技术鉴定到了B2M作用靶点—NMDA型谷氨酸受体的GluN1亚基，并发现了B2M通过结合到GluN1的S2 loop结构域抑制NMDA受体，最终确定了GluN1上与B2M结合的最小区域—仅有18个氨基酸的GluN1-P2。研究团队发现小肽段GluN1-P2可以拮抗B2M与GluN1的相互作用（图3A），脑内注射GluN1-P2可以显著恢复NMDA受体功能，逆转唐氏小鼠的突触损伤（图3B）。

在老年人体内，B2M蛋白水平显著升高，研究团队发现通过注射GluN1-P2小肽，阻断B2M与NMDA受体结合同样可以逆转衰老相关认知损伤（图3C）。因为在多种导致认知损伤的疾病状况下，均有B2M水平显著增加，如阿尔茨海默病和感染等，所以本研究发现的B2M作用模式可能是多种认知障碍疾病的共有病理机制。

图3. B2M-GluN1竞争结合肽改善唐氏和衰老小鼠突触功能

（A）竞争结合实验，随着GluN1-P2浓度增加，与B2M结合的GluN1逐渐减少。GluN1-P2注射显著改善唐氏Dp16小鼠（B）和老年小鼠（C）的突触可塑性。

图4. 外周B2M参与中枢神经系统突触损伤的机制示意图

综上所述，该研究发现了外周B2M通过血脑屏障损伤突触的非经典功能，揭示了B2M拮抗NMDA受体的新机制，为认知障碍疾病提供了新的治疗思路和药物靶点（图4）。

厦门大学医学院神经科学研究所、细胞应激生物学国家重点实验室王鑫教授为本论文通讯作者，厦门大学医学院博士后高月为第一作者，助理教授郑秋阳、博士生洪育娟、张海彬、硕士生黄莉红、郑爽等也对本文作出了重要贡献。本研究还得到了厦门大学韩家淮院士、林圣彩院士、中科院深圳先进技术研究院孙坚原研究员和中科院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳研究员的帮助和宝贵建议。

最后，研究团队特别致谢厦门大学许华曦教授的支持和帮助。许华曦教授于2022年10月因病逝世，他一生致力于神经退行性疾病的致病机制和治疗学研究，在阿尔茨海默病研究领域作出了重要贡献。许华曦教授为厦门大学神经科学研究所的创始所长，对厦门大学的神经科学学科成长和发展做出了重要的贡献，本论文研究人员对许华曦教授致以最高的敬意和深切的缅怀。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.021

1 Wang, X. et al. Loss of sorting nexin 27 contributes to excitatory synaptic dysfunction by modulating glutamate receptor recycling in Down's syndrome. Nat Med 19, 473-480, doi:10.1038/nm.3117 (2013).

2 Zheng, Q. Y. et al. Trisomy 21-induced dysregulation of microglial homeostasis in Alzheimer's brains is mediated by USP25. Science Advances 7, doi:ARTN eabe1340, 10.1126/sciadv.abe1340 (2021).

3 Zheng, Q. et al. USP25 inhibition ameliorates Alzheimer's pathology through the regulation of APP processing and Abeta generation. J Clin Invest 132, doi:10.1172/JCI152170 (2022).

4 Smith, L. K. et al. beta2-microglobulin is a systemic pro-aging factor that impairs cognitive function and neurogenesis. Nat Med 21, 932-937, doi:10.1038/nm.3898 (2015).