作者 | LAUREN SCHENKMAN
编译 | RAY
对近500个家庭的全基因组序列分析发现，孤独症患者中有16个新基因。在所有这些基因中，一些突变从神经典型者的父母传给他们的孤独症儿童。
大多数关于孤独症遗传学的研究都集中在只有一个孩子患有孤独症的家庭。在这些所谓的“单纯性”家庭中，孤独症通常与新的变异( de novo variants)有关，这种变异是在卵子或精子中或怀孕后不久就会自发性发生的。但是这些突变是罕见的，解释了不到10%的孤独症病例。而且他们没有考虑到家族遗传的孤独症。
这项新研究中的家庭是“多子女家庭”，也就是说，他们包括两个或两个以上的谱系孩子。研究中涉及的基因与“单纯性”家庭研究中确定的基因不同，但它们似乎在某些相同的分子途径中起作用。
“就我们所知，这是第一次有证据表明遗传变异(inherited variants)与新生变异(de novo variants)影响某些相同的途径，”首席研究员、加州斯坦福大学(Stanford University)儿科、精神病学和生物医学数据科学副教授丹尼斯·沃尔(Dennis Wall)说。
许多新的基因参与了神经元的生长；有些在其它类型的细胞中也有表达，比如那些环绕在血管周围的细胞。
“这为研究孤独症机制的实验室提供了巨大的资源，”瑞士洛桑大学(University of Lausanne)基础神经科学主任克劳迪娅·巴格尼(Claudia Bagni)说，她没有参与这项研究。
统计搜索
沃尔和他的同事分析了来自2308个父母和孩子的全基因组序列，这些父母和孩子组成了493个多元化家庭。这些序列来自孤独症遗传资源交换中心，这是一个储存孤独症儿童家庭遗传物质的数据库。
研究小组使用了一种名为“传播与从新生代关联”(TADA)的测试工具，它可以筛选出孤独症患者中可能是遗传的或是新生代的突变基因。在这个案例中，TADA寻找与孤独症相关的突变。
该方法标记了69个基因，其中只有53个涉及到“单纯性”家庭的研究。另16个新发现的基因都携带导致孤独症的遗传突变。
那些带有大量遗传突变的细胞参与了离子转运和细胞分裂。相比之下，那些倾向于只有新生突变的基因在转录和DNA包装中扮演着重要的角色。
比利时安特卫普大学(University of Antwerp)认知遗传学教授弗兰克•库伊(Frank Kooy)表示:“(研究结果)正开始揭示孤独症的遗传方式。”库伊没有参与这项研究。
候选基因
研究人员使用其他算法来梳理基因组，找出可能有害的特定类型突变。这些包括单字母互换和小的插入或删除，将产生缩短或缺失的蛋白质。该团队还扫描了基因附近和基因内部的非编码区域，以寻找结构变异，在这些变异中，数千个DNA碱基对被删除、复制或倒转。
他们将研究范围缩小到普通人群中很少有突变的基因，以及从父母那里遗传到孤独症儿童而非未受影响儿童的遗传变异。
这一策略使研究小组发现了98个具有遗传突变的高影响孤独症基因。
在更严格的TADA分析中也出现了其中四个候选对象。其它一些基因与TADA标记的基因具有相同的功能，这进一步证明了它们与孤独症有关。研究结果发表在八月的《细胞》杂志上。
研究小组放大了两种方法标记的其中一个基因:NR3C2。这三个基因突变家庭的8名孤独症儿童具有明显的特征，包括第4和第5指短、感觉敏感和不寻常的语言模式。沃尔说，两者的相似之处“在临床上非常惊人”。
研究人员通过删除NR3C2在斑马鱼体内的功能。变异的鱼表现出非典型的社会行为和睡眠障碍——这两者都是孤独症的特征。“在我看来，这是一个真正的孤独症候选基因，”Kooy说。
从那以后，沃尔和他的团队从多个家庭获得的全基因组序列数量几乎翻了一番。他们计划用这个更大的数据集来验证他们的候选基因。
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