作者 | NICHOLETTE ZELIADT
编译 | RAY
镶嵌突变也可能有助于解释为什么有些孤独症患者的特征比其他人更温和
一项对近2万人基因序列的分析显示，孤独症患者中约8%的非遗传性突变只出现在身体的某些细胞中。之前的研究忽略了绝大多数所谓的“镶嵌突变”。
这一发现发表在周一的《自然神经科学》杂志上，进一步证明了镶嵌突变会增加孤独症的风险。这些突变发生在受孕之后;它们发生得越晚，影响的细胞就越少。
这项新的研究依赖于血液和唾液中的DNA。波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)遗传学主任、首席研究员克里斯托弗•沃尔什(Christopher Walsh)说，确定孤独症患者大脑突变的模式可能会为研究孤独症的神经基础提供新的思路。他说:“这可能会帮助我们了解大脑的哪些部分对孤独症真正重要。”
孤独症患者的一些突变基因在杏仁核中高度表达，杏仁核是大脑中负责情感和社交功能的区域。
镶嵌突变也可能有助于解释为什么有些孤独症患者的特征比其他人更温和。纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的遗传学教授约翰·格里利(John Greally)没有参与这项研究，他说:“个体之间可能存在多样性的一种方式是通过嵌合作用使细胞受到或多或少的影响。”
DNA侦探
在2014年发表的两项研究中，研究人员仔细搜索了近4000个家庭的基因序列，以确定孤独症患者体内的新生突变。这些数据来自两个基因资料库:Simons Simplex Collection (SSC)和Autism Sequencing Consortium (ASC)。
这些研究集中在影响一个人所有细胞的新生突变上——这种模式表明突变起源于父母的卵子或精子。他们排除了大多数镶嵌突变，这是很难从测序错误区分。
在这项新的研究中，沃尔什和他的同事重新分析了同样的序列，并对自那以后加入ASC的282个家族的蛋白质编码区进行了排序。他们使用一种算法来识别突变，并没有抛弃那些只存在于细胞子集的突变。
在排除了6,500名对照者的基因序列数据库中的突变后，研究人员确定了4,846个突变存在于孤独症患者中，但不存在于他们的父母或兄弟姐妹中。在这些突变中，他们发现468个突变影响了身体80%或更少的细胞，代表了7.5%的突变。2014年的研究完全忽略了这些突变的390个，即83%。
作为检查，研究人员用敏感的测序技术重新分析了一些样本。他们证实了大约90%的突变是真正的嵌合体。
很明显，这些突变在孤独症中起着重要作用，”宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)遗传学教授马亚·布坎(Maja Bucan)说，他没有参与这项研究。
这些发现强调了一个事实，即传统的基因测序方法并不能捕捉到所有类型的孤独症突变。沃尔什实验室的博士后研究员、研究人员伊莱恩·林说：“以前的许多研究实际上都忽略了这类孤独症的躯体风险。”
空间与时间
研究人员还研究了基因突变如何影响大脑中的基因表达。他们依靠两个数据存储库：BrainSpan和1000基因组计划。前者是大脑发育过程中表达的基因图谱，后者是在普通人群中发现的突变目录。
他们发现，孤独症患者的突变倾向于出现在对大脑影响的基因，而在普通人群中很少发生突变。它们也比未受影响的兄弟姐妹更有可能发生对胎儿大脑影响的基因表达突变。
孤独症患者的镶嵌突变特别容易扰乱杏仁核中高度表达的基因。这个大脑区域在孤独症患者中显示出结构和功能的改变。
“对我来说，这是这项研究中最有趣的方面，”俄勒冈健康与科学大学(Oregon Health and Science University)的分子与医学遗传学助理教授布莱恩·奥罗克(Brian O’roak)说。“他们试图定位到大脑中某个特定的区域，在那里这些基因更有可能被表达。”
研究人员在至少两名自孤独患者身上发现了27个镶嵌突变基因。这份名单包括SCN2A，孤独症风险最高的基因之一。另一个带有周期性镶嵌突变的基因，SMARCA4，调控GRIN2B的表达，GRIN2B也是一个主要的孤独症风险基因。
这些发现与尚未发表的SSC数据集镶嵌突变分析一致。奥罗克的团队在2016年美国人类遗传学学会年会上展示了这项研究，并将其发布到预印本服务器bioRxiv上。使用不同的策略，研究小组发现镶嵌突变导致了4 - 8%的家庭患孤独症的风险。他们还在SCN2A中检测到了镶嵌突变。
沃尔什和他的同事们分析了孤独症基因突变和智商之间的关系。到目前为止，他们的发现提示镶嵌突变比那些影响整个身体的突变有更温和的影响。
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