炎症、免疫耐受与精神疾病之间复杂的相互影响

Jaquel Patterson 是国际功能医学和慢性疾病委员会认证专家、自然疗法医生、自然疗法医学博士、前美国自然疗法医师协会（AANP）主席、工商管理硕士（MBA）、亚马逊畅销书作家。

2024年美国功能医学研究院年度会议（AIC）于5月29日开幕，Jaquel Patterson博士于会发表了题为《Unraveling Complex Interplay:Inflammation,Immune Tolerance, and Their Impact on Psychiatric Conditions》的演讲，本篇文章旨在分享和解读Jaquel Patterson博士在该演讲中呈现的内容。

一、大脑中的炎症机制

（一）血脑屏障破坏

血脑屏障有助于将大脑和外周循环分隔开。它由糖萼、内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞终足组成。正常情况下98-100%的细胞无法穿过内皮细胞的紧密屏障进入大脑，但是当屏障的通透性发生变化，屏障出现渗漏，某些细胞进入大脑，就会损害中枢神经系统组织。

血脑屏障破坏可能导致离子调节紊乱、水肿和神经炎症，进而引发神经元功能障碍、颅内压升高和神经元变性等症状。高水平的全身性炎症，特别是慢性炎症，会增加血脑屏障的通透性，增加淋巴细胞，导致先天免疫细胞的浸润、血脑屏障信号改变、白细胞迁移率上升、溶质渗透率上升、组织直接损伤。内皮细胞会表达受体对炎症介质如IL-1B、IL-6、TNF和亲环素蛋白作出反应。

（二）胶质细胞激活

小胶质细胞激活是大脑病理学的标志，它们是大脑中的巨噬细胞，可以调节神经炎症。小胶质细胞表达广泛的免疫受体和模式识别受体（PRRs）（模式识别受体是用于检测病原体相关分子模式（PAMPs）或组织损伤相关分子模式（DAMPs）的受体），这些PRRs包括TLR4和TLR 1/2，它们还表达趋化因子受体和多种神经递质受体，包括GABA、肾上腺素能、多巴胺能和胆碱能受体。

小胶质细胞还受到多种细胞因子受体调控，例如IFN-α/β/γ、TNF-α、IL-1β、IL-10和TGF-β等，它们由中枢神经系统内的胶质细胞产生，或从循环系统中进入中枢神经系统，起到促炎或抗炎的作用。

（三）神经炎症

免疫信号的强度和持续时间会对中枢神经系统产生支持或破坏性的影响。脑部短暂性的低水平炎症会促进免疫系统发挥脑部通信与监视功能，与发育、记忆和学习有关，还有助于增强神经元可塑性。适度炎症有助于促进组织重塑，促进组织修复，提升免疫预适应。

短暂性高水平炎症是由外力导致的神经系统损伤引起的。慢性低水平炎症由老龄化、创伤性颅脑损伤引起，会导致认知损伤，神经可塑性减低。慢性高水平炎症容易引起帕金森等神经退行性疾病。

（四）神经炎症的触发因素

感染、创伤性脑损伤、毒物暴露、代谢障碍、自身免疫性疾病、慢性压力、局部大脑缺血、中风、老龄化都是神经炎症的触发因素。

（五）感染在精神类疾病中的作用

（1）病毒性疾病

甲型H1N1流感病毒， 水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、艾滋病毒、丙型肝炎病毒、COVID-19病毒与焦虑症抑郁症相关。

（2）蜱虫传播的疾病

可能在治疗后数月甚至数年内持续导致患者存在严重的焦虑和抑郁症状。

（3）寄生虫和细菌感染

寄生虫和细菌感染可以通过影响神经传递途径和免疫功能来引发精神疾病，例如猪带绦虫和弓形虫与精神分裂症有关联。

二、炎症对神经传递和神经回路的影响

（一）神经递质系统失调

神经递质可以在外周免疫功能中发挥作用，还可以在免疫细胞招募中发挥作用。炎症使得多巴胺的释放减少，多巴胺对小胶质细胞有抗炎作用。炎症还改变谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）平衡，GABA具有神经保护作用，缺乏会导致长期炎症。肿瘤坏死因子、干扰素-γ和白介素6等炎性因子可能会导致谷氨酸浓度紊乱。

（二）神经回路被破坏

炎症使得神经连接和突触可塑性发生变化，神经元之间的连接受到影响。海马体分化突触需要低水平的促炎介质，然而过度的炎性介质会损害大脑神经活动。IL-17、IFN-γ、IL-1β（均为促炎细胞因子）会导致神经网络受损并断开连接。IL-4和IL-10（均为抗炎细胞因子）有助于拯救突触可塑性并恢复网络连接。炎症使得与情绪和认知相关的脑区（如海马体和前额叶皮层）功能失调。

三、自身免疫与精神疾病的关系

自身免疫性疾病与精神类疾病共享免疫途径。患有自身免疫性疾病（如红斑狼疮和多发性硬化症）的患者有更高的风险罹患精神疾病，有家族病史的人患精神疾病的风险更大。其中可能的机制包括共同的遗传风险因素、感染和微生物群的作用。

研究表明，自身抗体与精神分裂症的脑抗原会发生交叉反应。在精神病患者的脑脊液和血液中发现炎症标志物水平升高。

研究表明，患者儿童期炎症水平升高会增加罹患精神疾病的风险，并且炎症水平越高，治疗效果越差。荟萃分析显示，既往患过精神病的人患自身免疫性疾病的风险高出55%。

四、炎症对特定精神疾病的影响

（一）抑郁症

慢性抑郁症患者海马体和纹状体中TNF-⍺水平升高，TNF-⍺上升会诱导小胶质细胞释放谷氨酸，引起周围神经元的兴奋毒性损伤。此外IL-1β水平上升，IL-1β会抑制神经发生。伴随长期炎症的难治性抑郁症已被证明是自身免疫性疾病的一种独立的风险因素。

与抑郁症研究联系最紧密的炎症性疾病包括炎症性肠病（IBDs）、哮喘、类风湿性关节炎（RA）、2型糖尿病（DM II）和癌症。郁症患者特定大脑区域受到炎症影响，如前扣带皮层、前额叶皮层 、海马体和脑岛。前扣带皮层和前额叶皮层小胶质细胞过度激活，核磁共振显示抑郁症患者皮层灰质减少，皮层变薄。

（二）焦虑症

恐惧和焦虑情绪会影响杏仁核、脑岛和前扣带皮层。慢性应激带来的焦虑情绪会抑制海马神经发生。与焦虑相关的大脑区域，如杏仁核、海马体、脑岛和前扣带回皮层，会受到细胞因子对谷氨酸和单胺类神经递质的影响。慢性压力影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和自主神经系统，这也可能引发全身性炎症。

（三）精神分裂症

中枢神经系统的慢性神经炎症与精神分裂症有关联，多巴胺系统失调是其中的因素之一。精神分裂症患者色氨酸代谢改变；谷氨酸、GABA、多巴胺和血清素合成途径改变；IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α增加。

IL-6、TNF-α和IFN-γ与更严重的亚临床精神病症状风险有关。精神分裂症患者大脑中氧化应激和炎症之间存在相互作用。氧化应激可以会激活NF-kB炎症相关通路。精神分裂症患者星形胶质细胞中，通过活性氧信号可以刺激COX-2和MMP9两种炎性通路的表达。

五、炎症的生物标志物和精神病的诊断

1、CRP：C反应蛋白，CRP 被证明可预测抑郁症状，在 25-40% 的抑郁症患者中观察到 CRP >3 mg/L。

2、IL-6、IL-10、IL-12、TNF⍺、可溶性 IL-2 受体和 IL-1 受体。

3、IFNs：干扰素。

六、炎症在精神类疾病的治疗耐药性中所起的作用

1、较高的C反应蛋白（CRP）水平与抗抑郁药的治疗抵抗和精神分裂症的不良临床结果有关。

2、难治性抑郁症患者 TNF-⍺ 的受体1水平显著升高。

3、炎症时JAK/STAT通路失调，诱导了治疗抵抗性抑郁症发生。

七、靶向炎症的精神疾病治疗策略

（一）环境因素

在探讨环境因素对心理健康的影响时，多个研究发现显示了以下几点重要信息：

1、焦虑症患者更容易出现组胺不耐受的情况。

2、越来越多的研究揭示了污染对大脑炎症和氧化应激存在显著影响。短期暴露于空气污染与抑郁症风险增加、住院就诊率上升有着直接的关联。

3、重金属暴露也被证实会影响焦虑症状。特别是镉、汞、铅、铬、银和砷等重金属，它们对焦虑的影响尤为显著。维生素E和锌这两种营养素被发现有助于缓解因重金属暴露而引起的焦虑症状。

4、有毒霉菌的暴露被发现与焦虑、抑郁以及认知功能的影响有关。

（二）饮食与营养

抗氧化剂与精神疾病的发展之间存在关联。脑源性神经营养因子（BDNF）是依赖于特定营养素的，这些营养素对于神经可塑性和预防神经退行性变具有重要意义。BDNF在大脑的学习和记忆过程中发挥着至关重要的作用。

要提升BDNF水平，我们可以通过饮食来摄入富含Ω-3的二十二碳六烯酸（DHA）食物，如鱼类。此外，甘氨酸、多酚和花青素等抗氧化物质，也都能从特定食物中获取，比如蔬菜、水果、坚果和全谷物。同时适量食用橄榄油和鱼类以补充必要的脂肪酸。

此外，适量饮用葡萄酒或酒精饮料对心血管健康有益，但需注意不要过量饮用。在探讨饮食与心理健康之间的关系时，不同饮食模式显示出不同的效果。首先，限制高脂肪和加工食品的摄入对整体健康有积极影响。

MIND饮食：（地中海-DASH干预神经退行性延迟饮食）与降低抑郁和心理困扰（非焦虑）的风险有关，并有助于减缓认知衰退。这种饮食模式的著特点是其鱼类摄入量相较于地中海饮食较低。

地中海饮食：以其对焦虑和压力的保护作用而闻名。这种饮食模式强调摄入新鲜蔬菜、水果、全谷物、坚果、橄榄油和适量的鱼类，同时限制红肉和糖类的摄入。

生酮饮食：作为一种特殊的饮食模式，已显示出对神经递质功能和大脑代谢的影响。此外，对改善血脂状况、促进体重减轻和降低血糖水平具有益处。总之，通过合理选择饮食模式，可以对心理健康产生积极的影响。

（三）生活方式

睡眠：睡眠与心理健康之间存在着双向关系。研究揭示，青少年时期的失眠是成年后抑郁的重要预测因子。此外，睡眠障碍也被认为是未来广泛性焦虑症（GAD）发展的预示，同时增加了创伤后应激障碍（PTSD）的风险，并与自杀意念有关。

运动：研究表明，每周进行3-5次、每次持续45分钟的锻炼对心理健康最为有益。然而，值得注意的是，运动过量与成瘾和心理健康问题之间呈现出一种倒“U”型关系，即过度运动可能带来负面效果。

（四）社交关系

社会连接性增强可以促进人们采取更积极的应对方式，并提高了对早期帮助的需求。然而，社会支持的减少却成为了精神分裂症的潜在风险.拥有明确的生活目标对缓解焦虑、抑郁以及预防阿尔茨海默病都具有保护作用。此外，韧性、明确的目标和有利的成长环境也是积极的因素。

研究表明，基于正念的压力减少法能够有效提升人们的生活满意度、同理心、乐观态度、自主性和能力。

（五）森林浴

一项日本的研究表明，森林浴与人体免疫功能呈正相关。受试者们体验了三天两夜的森林浴之旅，并在第二、三天采集了血液和尿液样本。发现自然杀伤细胞的平均值和活性均高于对照组。这种积极效果在旅行后可以持续30天。

（六）蒸桑拿

一项研究涵盖了2,138名42至61岁、无精神病史的男性，他们每周使用桑拿的次数在1至7次间。

研究结果显示，频繁进行桑拿浴与CRP（C反应蛋白）水平及未来患精神疾病的风险呈现显著负相关，该研究历经25年的中位随访期，共记录了203例精神疾病。另一项补充疗法研究则聚焦于45名男女（平均年龄51岁）。通过问卷调查发现，桑拿浴使得困惑、疲劳、活力、焦虑、抑郁、沮丧、愤怒和敌意等情绪状态均得到了显著改善。

（七）肠道微生物组

微生物的色氨酸相关代谢产物对肠-脑轴会产生影响。在肠道中，这些代谢物主要来源于一些特定的微生物群体，如放线菌、拟杆菌、厚壁菌门、变形菌门、梭杆菌门，以及包括梭菌属、伯克氏菌属、链霉菌属、假单胞菌属和芽孢杆菌属等。这些微生物通过代谢色氨酸来产生重要的代谢物。

一项案例研究揭示了97名成年人中肠道菌群与精神分裂症之间的关联，特别是存在治疗抗性和氯氮平暴露的患者。这些患者呈现出肠道细菌中兼性厌氧菌增多的特征。

（八）抗炎疗法

1、姜黄：临床试验表明，姜黄素可改善抑郁和焦虑行为。可通过抑制促炎细胞因子的产生（减少C反应蛋白和白细胞介素-6的水平）来发挥作用。此外，姜黄素还能增加脑源性神经营养因子和单胺类物质产生，这些物质对神经元的生长、分化和存活，以及情绪调节有重要作用。规律摄入姜黄素可使个体的抗压力能力提高4.5倍。

2、类黄酮：有11项研究表明，每日摄入剂量在50-100毫克，治疗时间超过8周时，抑郁和焦虑的症状会有所减轻。

3、生姜：可以改善疼痛的生物标志物和症状。抑制血清素、毒蕈碱和组胺受体激活。对5-HT的1A受体具有良好的特性。

4、藏红花：调节SIRT1和Nrf2等炎症通路表达，下调NF-κB，抑制COX-2。

5、猫爪藤：抵抗氧化应激、抑制肿瘤坏死因子-α、防止NF-κB激活。

6、琉璃苣：琉璃苣中的γ-亚麻酸（GLA）可以通过增加cAMP（环磷酸腺苷）和前列腺素E来抑制肿瘤坏死因子-α，已用于类风湿关节炎的研究。

7、蓝莓：降低TNF-α、IL-6和IL-1β水平。

8、西番莲：调节GABA水平。

9、红景天：抑制C反应蛋白（CRP），抑制COX-1、COX-2和磷脂酶A2。

10、黄芩：能够穿越血脑屏障，靶向海马体和纹状体。

11、NAC（N-乙酰半胱氨酸）：抗氧化剂，靶向NMDA突触受体；对于外周氧化应激水平较高的精神分裂症患者具有积极的改善症状和神经认知效果。

12、Omega 3：具有抗炎益处；富含抗氧化剂；降低CRP水平。

13、黄连素：在动物研究中有助于改善多巴胺通路障碍并减少PTSD（创伤后应激障碍）的焦虑。 具有抗病毒益处；可以抑制Nf-kβ激活并抑制LPS（脂多糖）诱导的组织因子活性。

14、阿拉伯半乳聚糖：益生元之一，能促进自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞以及促炎细胞因子分泌。

15、维生素D ：表达于B细胞、T细胞和抗原呈递细胞。能够抑制T细胞增殖，减少抗炎细胞因子的产生。 维生素D缺乏与类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和混合性结缔组织病进展的增加有关。

16、单月桂酸甘油酯：具有抗病毒活性，特别是针对人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）、单纯疱疹病毒-2（HSV-2）、巨细胞病毒（CMV）。还能抑制结核分枝杆菌、A型链球菌和空肠弯曲菌。

17、益生菌：乳酸杆菌：辅助调节前额皮质、海马体和杏仁核中GABA mRNA水平。植物乳杆菌：促进增加内源性大麻素配体的脂肪酸前体，以帮助恢复正常行为。

八、小结

炎症、免疫耐受与精神疾病之间存在复杂的相互影响。对于有精神病史或治疗抵抗性的患者，我们需要特别关注炎症生物标志物。同时，生活方式、饮食和环境因素的管理都对治疗效果产生积极影响。

为了减轻炎症、支持免疫功能和肠道微生物群，我们需要制定针对性的治疗策略。将以上因素综合考虑，将改变针对精神疾病的传统治疗方法，有助于我们更好地理解和治疗精神类疾病。

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