脑-肠轴与抗压能力和心理健康

简介：《Stress-resilience impacts psychological wellbeing as evidenced by brain-gut microbiome interactions》由加利福尼亚大学于2024年8月发表在期刊Nature Mental Health上。这篇文献探讨了脑-肠菌群相互作用对抗压能力（心理韧性）和情绪健康的多方面影响。

这项研究发现，高韧性（高抗压能力）人群的肠道菌群表现出更强的环境适应性、遗传传播能力和抗炎功能，同时大脑的结构特征与较低的抑郁和焦虑症状相关。这些研究结果揭示了肠道菌群与大脑相互作用对抗压能力和情绪健康的影响，为未来通过肠道菌群干预提升心理韧性、抗压能力提供了理论基础。

一、背景介绍

1、心理韧性、抗压能力（stress-resilience）

韧性（resilience）被定义为在面对威胁或压力事件时获得积极结果的能力，涉及对变化的积极接受、对负面情绪的容忍、坚韧性以及在压力事件后的恢复能力。并且，韧性与压力相关的抑郁、焦虑、创伤后应激反应以及不适应的应对机制（如酗酒）密切相关。

2、肠道菌群与抗压能力

人类微生物组的组成和功能与压力相关障碍及其他心理健康问题有关。肠道微生物组通过调节脑–肠菌群（brain-gut microbiome，BGM）系统影响心理功能，该系统是中枢神经系统与胃肠道之间的双向信号传导机制。

研究表明，BGM 特征的改变会影响与韧性相关的亲社会行为以及与压力相关的心理病理学。内源性肠道微生物组可能产生有助于缓解压力的治疗性代谢产物，支持神经适应性过程。因此，韧性表型涉及能够适当调节BGM系统的转录组的表达，从而实现适应性的中枢神经系统。

3、肠道菌群对大脑的塑造

肠道菌群可以塑造大脑的结构和功能，这一点在益生菌研究中得到了证实。益生菌能够减少在情绪注意力任务中体感皮层和内脏感觉皮层的活动，同时降低默认模式网络（default mode network，DMN）中的灰质体积，并增加其静息态功能连接（resting-state functional connectivity，rsFC）。

二、研究方法

迄今为止，还没有研究探讨过抗压能力的综合生物学特征。因此，本研究旨在确定抗压能力与临床表型、微生物组功能和神经特征之间的关系。

1、参与者招募与研究设计

本研究是对现有数据进行的二次数据分析，汇集了两项研究（IRB#s 16-000281、16-000187）的数据。这两项研究通过广告从洛杉矶社区共招募了116名健康个体。在这项横断面研究中，所有参与者都接受了多模态核磁共振成像（Multimodal magnetic resonance imaging，Multimodal MRI）的脑部扫描，并在扫描前2到3天内提供了粪便样本。此外，参与者还在扫描前一周内完成了一系列调查问卷。

2、调查问卷

本研究通过调查问卷收集了年龄、性别、BMI、社会经济地位、心理状态等信息，这些问卷包括康诺-戴维森心理弹性量表（Connor-Davidson Resilience Scale，CD-RISC）、医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）、国际人格库（International Personality Item Pool，IPIP）、饮食问卷等等。

其中，CD-RISC用于测量韧性，参与者得分越高表示韧性越强。鉴于本研究参与者的BMI中位数为28.06，研究者参考一项主要涉及超重患者的研究的平均得分（83.1）来确定高韧性和低韧性的临界值。因此，在这项研究中，CD-RISC评分≥83.1为“高”韧性（High resilience，HR），<83.1为“低”韧性（Low resilience，LR）。

3、肠道微生物组学分析

本研究对粪便样本进行了多组学分析，以揭示肠道微生物组的结构和功能特征，并全面解析肠道微生物的代谢组和转录组在心理韧性中的作用机制。

4、多模式神经影像学检查

所有参与者都接受了多模态MRI脑成像检测。研究中使用了3.0T MRI扫描仪，对参与者进行了高分辨率T1结构成像、静息态功能成像（rs-fMRI）和弥散加权成像（Diffusion-weighted images，DWI）。这些数据经过预处理后，用于分析脑结构特征、静息态功能连接以及白质纤维连接，以探索与心理韧性相关的神经影像学特征。

5、DIABLO方法

DIABLO（Data Integration Analysis for Biomarker discovery using Latent cOmponents）是一种用于整合多组学数据的方法，能够同时分析多个数据矩阵，识别与特定结果相关的关键变量，并揭示不同数据集之间的关系。

本研究使用DIABLO开展多组学整合分析，以阐明与韧性表型相关的中枢（大脑）、外周（微生物组、代谢组）和临床/行为标记之间的相互作用。

三、研究结果

1、微生物组的组间差异

HR 组和 LR 组之间肠道微生物组的α多样性和β多样性没有显示出显著差异。在DIABLO模型中，基于16S rRNA基因鉴定的扩增子序列变体（ASVs）数据集的表现并未被发现是一个显著的贡献因素。因此，微生物的具体种类在预测个体韧性水平方面并未表现出显著的预测价值。

2、DIABLO 分析

DIABLO模型从多个数据集中挑选了45个可以帮助区分 HR 和LR 人群的重要特征，包括13个临床特征，3个代谢组特征、16个转录组特征、6个结构MRI特征、5个静息态功能MRI特征和2个弥散MRI特征。

1）临床特征

与过去的研究结果一致，和 LR 组相比，HR 组的抑郁、焦虑、感知压力和神经质水平较低，而外向性水平更高。HR 组在特质性正念方面得分更高，尤其是在用语言表达情绪、保持非评判性态度和表达共情的能力上。这些特征与更强的抗压韧性相关。

HR 组在自我报告的认知能力上表现更好，这包括语言流畅性、言语记忆、理解能力、视觉记忆和持续注意力。这些认知技能与应对能力相关。这些发现表明，LR 个体在面对压力事件时可能会消耗心理和认知资源，而 HR 个体可能会重新评估压力事件，以促进有利的心理结果和应对能力。

2）代谢组特征

HR组的N-乙酰谷氨酸（NAG）和二甲基甘氨酸（DMG）的平均水平更高，而肌酸的平均水平与LR组相似。在HR群体中，NAG水平的增加与环境适应和抗炎反应相关代谢通路的活跃性增强密切相关。这种NAG水平的上升可能与HR组中继发性刺激精氨酸合成有关，而精氨酸在肠道中具有显著的抗炎作用。

DMG 对多种代谢通路至关重要，包括能量代谢、抗氧化活性以及DNA合成和代谢。DMG 还被证明可以增加参与抗炎反应的肠道微生物菌株。总之，HR 群体可能拥有一个能够通过增加具有抗炎作用的代谢物水平来抵御干扰，进而支持最佳的神经过程的肠道微生物组。

3）转录组特征

与 HR 组相关的转录组功能类别包括环境适应、遗传传播、能量代谢和抗炎反应。具体而言，HR组中与肠道细菌适应不利条件相关的通路频率增加，这表明高抗压能力在增强微生物的生存能力方面发挥了作用。此外，为了支持细菌的适应性，HR组还表现出与遗传增殖和能量代谢相关的通路频率上升。同时，与抗炎反应相关的通路频率增加，有助于维护肠道屏障的完整性。

与动物研究结果一致的是，HR 表型与 SCFA 生成、碳水化合物代谢和遗传信息处理相关的通路频率增加有关。总体而言，高韧性群体拥有一个能够维持生态平衡和肠道屏障完整性，从而促进肠道与大脑之间的完整通信，以优化心理功能的微生物组。

4）多模态脑特征

HR组的所有结构MRI特征的平均水平低于LR组，但所有静息态功能MRI特征的平均水平高于LR组.在弥散MRI特征方面，HR组在双侧SbCaG连接中的平均水平较低，但在右侧SupOcG与右侧海马之间的连接中平均水平较高。

在结构MRI方面，HR个体的 SbCG 和 AngG 体积较小，这些区域的体积减小与更好的情绪调节和神经可塑性相关，表明HR个体在面对情绪挑战时能够更有效地进行情绪调节。

在功能MRI方面，HR个体表现出更强的奖励回路与感觉运动网络之间的功能连接，这种连接的增强有助于适应性情绪调节。此外，HR个体的 DMN 与脑干之间的连接增强，表明这些个体在面对压力时能够更有效地进行自我监控和应对。

在弥散MRI方面，左右 SbCG 是与情绪低落相关的区域，这些区域之间的解剖连接性降低可能意味着对痛苦情绪的激活程度降低。同时，海马和杏仁核作为恐惧和焦虑相关的关键脑区，其功能和连接性在HR个体中可能表现出更优化的调节模式。

基于这些研究结果，HR个体显示出一种抗压力的神经特征，这种特征可能有助于他们在面对情绪和压力挑战时表现出更高的适应性和韧性。

5）抗压能力与肠-脑轴

在HR群体中，不同类别的“组学”变量之间存在独特的关联模式。具体而言，焦虑水平与参与短链脂肪酸生产的转录组功能呈负相关，这表明高韧性个体可能通过调节微生物组功能来增加SCFAs的生成，进而缓解与压力相关的焦虑。

此外，HR群体中NAG水平与参与抗炎反应、遗传传播和环境适应的转录组功能之间存在正相关关系。这些转录组通路可能通过支持NAG的生成来促进整体肠道健康，因为NAG被认为具有抗炎作用。总体而言，HR个体可能通过维持整体肠道健康，从而缓解压力相关精神疾病的发病风险。

3、Spearman 相关性

Spearman相关性分析发现，CD-RISC 的两个因子与 DIABLO 选择的变量之间存在最密切的联系：control（控制感和生活目标，知道向何处寻求帮助）和 persistence（个人能力、高标准和坚韧不拔）。此外，本研究还进行了 Spearman 等级相关分析，发现 NAG 与 Bacteroides 属呈负相关。

四、小结

本研究中，几个关键的 BGM 标志将高抗压能力（HR） 组与 低抗压能力（LR ）组区分开来。HR组表现出适应性心理特征、微生物组促进肠道健康的功能，以及支持情绪调节和认知-情绪联系的神经特征这几个特点。在所有数据块中，细菌转录组对高韧性和低韧性表型的区分最为明显。

此外，本研究发现高韧性的个体往往拥有支持肠道屏障完整性和健康生态的微生物组，以及反映适应性情绪和认知调节的大脑皮层特征。总体而言，本研究识别了大脑-肠道微生物组系统中的高韧性表型，并揭示了可能预防或减轻应激相关精神疾病发病和严重程度的有前景的途径。

参考文献：

[1] An, E., Delgadillo, D.R., Yang, J. et al. Stress-resilience impacts psychological wellbeing as evidenced by brain–gut microbiome interactions. Nat. Mental Health 2, 935–950 (2024). https://doi.org/10.1038/s44220-024-00266-6