Nature长文解析：新思路巧妙恢复自闭症小鼠的催产素反应和社会行为

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高度异质性是自闭症治疗的一个巨大挑战，已知与自闭症相关的基因突变超过100个，但每个突变只占病例的一小部分。为了尽量减少这种遗传的复杂性，最近的一些治疗策略集中在调节哺乳动物社会行为的神经肽催产素和血管加压素上。在人类中，催产素受体（OXTR）基因的遗传变异与社会行为的个体差异有关。在小鼠中，编码催产素或其受体的基因突变会导致社会认知和社会奖励信号的丧失。

近日，瑞士巴塞尔大学的PeterScheiffele团队在《Nature》上发表了一篇题为“Rescueofoxytocinresponseandsocialbehaviourinamousemodelofautism”的文章。PeterScheiffele等人报道了自闭症相关的突触粘附分子Nlgn3突变，导致多巴胺能神经元的催产素反应受损，并改变了小鼠社交新奇的行为反应。

串联重复序列的基因组分析。

VTA-DA神经元的催产素反应需要Nlgn3

Nlgn3编码突触粘附分子，Nlgn3突变小鼠表现出一系列行为改变，包括运动刻板、社交新奇偏好、社会奖励，以及对社会新奇性测试反应的改变。在这篇研究中，PeterScheiffele等人使用Nlgn3-敲除（Nlgn3KO）小鼠来研究催产素反应。

Fig.1:OxytocinresponseisalteredinVTADAneuronslackingNlgn3.

腹侧被盖区的多巴胺能细胞（VTA-DA神经元）是社会新奇神经元回路的重要组成。在幼年Nlgn3KO小鼠的VTA-DA神经元中选择性地重新表达Nlgn3可恢复社会新奇反应，与此相反，VTA-DA神经元Nlgn3的选择性失活可以影响社会新奇反应。VTA-DA神经元在社会新奇反应和强化中的功能部分依赖于催产素诱导的神经元放电增加。

具体地说，从下丘脑核团产生的轴突释放的催产素增加了投射到伏隔核（NAc）的VTA-DA神经元的放电。使用电生理研究了Nlgn3的缺失是否会影响该神经元对催产素的反应，结果显示，与野生型小鼠相比，Nlgn3KO小鼠VTA-DA神经元的放电频率略有降低，而浸润1μM催产素可显著提高野生型小鼠细胞的放电频率，但对Nlgn3KO小鼠无影响，这些发现揭示了VTA的催产素反应需要自闭症风险因子Nlgn3。

Nlgn3KO小鼠VTA翻译调控的破坏

荧光原位杂交(FISH)分析显示，与野生型相比，Nlgn3KO小鼠VTA-DA神经元的OxtrmRNA略有升高。使用鸟枪法蛋白质组学和生物信息分析显示，Nlgn3KO小鼠VTA中的mRNA翻译发生改变（已经被证实与突触可塑性的缺陷有关）。

Fig.2:DisruptionoftranslationalregulationintheVTAofNlgn3KOmice.

先前PeterScheiffele等人就观察到，在Nlgn3KO小鼠的VTA-DA神经元中可塑性发生改变。于是，比较野生型和Nlgn3KO小鼠的VTA-DA神经元的翻译，FUNCAT分析比较了野生型和Nlgn3KO小鼠VTA-DA神经元的翻译，显示与野生型小鼠相比，在naïveNlgn3KO小鼠的急性小鼠脑切片的VTA-DA神经元（以酪氨酸羟化酶为标志）中甲硫氨酸类似物叠氮高丙氨酸（AHA）的掺入量减少，而在vehicle处理的Nlgn3KO小鼠的VTA-DA神经元中，AHA的掺入量增加。结果显示，突变小鼠中翻译稳态的破坏。

新型MNK1/2抑制剂ETC-168恢复Nlgn3KOVTA的翻译

PeterScheiffele等人试图使Nlgn3KO小鼠的翻译正常化，并测试这是否会恢复VTA-DA神经元的催产素反应。MAP激酶相互作用激酶（MNKs），是mRNA翻译的信号依赖性修饰的关键调节因子。ETC-168，高度选择性的脑渗透MNK1/2活性抑制剂，用ETC-168治疗显著恢复了Fmr1KO小鼠在一项与位置无关的辨别任务的逆转阶段的损伤表现，可以改变小鼠的认知行为。

Fig.3:ThenovelMNK1/2inhibitorETC-168rescuestranslationinNlgn3KOVTA.

接着探究使用ETC-168处理是否会改变Nlgn3KO小鼠VTA的翻译机制。与野生型小鼠相比，Nlgn3KO小鼠VTA组织中翻译机制失调。基因组富集分析显示细胞质核心蛋白的增加，而线粒体核糖体没有增加。ETC-168对MNK的抑制阻断了Nlgn3KOVTA核糖体蛋白的增加。FUNCAT分析显示，用ETC-168处理Nlgn3KO小鼠的急性切片，与用vehicle处理的Nlgn3KO小鼠相比，AHA的掺入量显著减少，与用vehicle处理的野生型小鼠切片相似，提示新型MNK1/2抑制剂ETC-168可以拯救Nlgn3KOVTA的翻译。

MNK抑制剂恢复Nlgn3KO小鼠的社会新奇反应

接着探究ETC-168治疗对Nlgn3KO小鼠的催产素反应和社会新奇反应的影响。Nlgn3KO小鼠短期口服ETC-168恢复了催产素诱导的放电频率增加，也完全恢复了社会新奇反应，对野生型小鼠没有可检测的效果。

Fig.4:MNKinhibitionrestoressocialnoveltyresponsesinNlgn3KOmice.

这种药理学上恢复的社会认知行为依赖于催产素受体功能。此外，ETC-168治疗耐受性好，在长期治疗方案中仍然有效。因此，通过抑制MNK来改变Nlgn3KO小鼠的翻译稳态可以恢复催产素反应和社会新奇反应。

这项研究揭示了遗传性孤独症风险因子Nlgn3、翻译调控、催产素信号和社会新奇反应之间的趋同性。Nlgn3的丢失导致了腹侧被盖区翻译稳态的破坏。用一种新的、高度特异的脑渗透抑制剂MNKs治疗Nlgn3基因敲除小鼠，可以重置mRNA的翻译，并恢复催产素反应和社会新奇反应。

这项工作不仅突出了一类高特异性、脑渗透性MNK抑制剂，而且将其应用从脆性X综合征扩展到非综合征性ASD模型。在两种截然不同的遗传模式中，翻译机制和表型拯救的共同破坏表明，ASD的遗传异质性可能会降低到更少的细胞核心过程。这增加了针对这些核心过程的药物干预可能会使更广泛的患者群体受益的可能性。

文章信息：

Rescueofoxytocinresponseandsocialbehaviourinamousemodelofautism.nature2020. 

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编译作者：Pika（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）