孤独症药物的研发，为什么屡战屡败？

一款新药的上市通常遵循一个可预测的，但往往缓慢的路径，被批准、或被拒绝用于治疗。

这条道路的发展，通常是偶然 (或推理的，或动物模型) 发现的，从一个小数量的临床观察和获得了积极成果，然后发表的一些案例研究；其次是引起学术界的跟进，增加药物的“标示外 (off-label)”使用，然后非盲药品试验，最终接受科学证据的黄金标准：双盲或三盲安慰剂随机对照试验。从动物模型到临床I期、II期、III期、IV期，历时几年、十几年、几十年都是可能的，投入人力、物力和财力都没法预算，大量候选药物最终往往惨遭淘汰。

超级大药厂很容易通过收购来实现新药的突破，市场和销售是他们财务投资的底气；而小型药厂主要通过仿制；政府管理部门通过一致性评定来控制原研药和仿制药的落差。由于投资原研药的时间周期、资本以及结果的不确定性逐年增加，催生了CRO、CDMO、CMO产业的蓬勃发展。

新药从开发到获批的过程大致分为两个阶段：临床前期 (6.5年) 和临床期 (I期，1年；II期，2年；III期，3年；审批期，1.5年；IV期，N/A)。

一般总计耗时约12-15年，总成本为约26亿美元 (DiMasi et al., 2016; Ciociola et al., 2014)。在5000种新药中，大约有5种完成了临床前阶段，并进入了人体临床试验阶段。在这5种药物中，有一种通常得到了FDA的批准并进入市场 (Dabrowska et al., 2019)。

你以为精神类药物的开发都是建立在对神经疾病的机制理解上的？不是！

精神分裂症的多巴胺假说由Van Rossum于1967年首次提出，是过多多巴胺可能导致精神分裂症症状的理论。多巴胺假说后来被修改，因为研究表明精神分裂症患者也可能有太多的多巴胺受体，这也可能导致这种疾病。该假说的提出，是基于当时发现第一种抗精神病药氯丙嗪能成功治疗精神分裂症患者的阳性症状。

是先有药，再有致病机制假说。

精神分裂症的多巴胺假说已经存在了近60年，并经历了一系列的发展，仍然很难确定大脑中的化学物质多巴胺与精神分裂症之间的关系。精神分裂症是一种通常具有破坏性的大脑疾病，其特征是妄想、幻觉和其他形式的精神病。基于多巴胺假说的抗精神病药物也没有解决精神分裂症的困扰。

就在写本文的时候，峰回路转。

11月1日，一项发表在《自然神经科学》杂志上的研究确定了将多巴胺与精神分裂症联系起来的遗传机制，从而实锤了多巴胺是精神分裂症的致病因素。

利伯大脑发育研究所(Lieber Institute for Brain Development)的科学家们通过对尾状核中精神分裂症的遗传和转录景观进行了全面分析，发现了多巴胺能神经元无法精确控制多巴胺水平的物理证据。尾状核是大脑的一个重要神经核(其实在大脑内，没有不重要的)，对于学习如何使复杂的想法和行为更加自动化和直观至关重要，它拥有最丰富的多巴胺能神经元。他们还发现了控制多巴胺流动的遗传机制。该机制专门存在于多巴胺受体的一种亚型中，称为自身受体，它位于神经元之间连接的“公”侧——突触前末端。该自身受体调节突触前神经元释放的多巴胺量。如果自身受体受损，大脑内多巴胺的流动控制不佳，过多的多巴胺流动时间过长。结合表达定量性状位点分析、孟德尔随机化与最新的精神分裂症全基因组关联研究、转录组关联研究和差异表达分析，利伯研究所的科学家们发现了许多与精神分裂症风险相关的基因，包括潜在的多巴胺D2受体短亚型，并且发现抗精神病药物对尾状核基因表达有广泛的影响。他们构建了尾状核基因表达网络，强调了涉及精神分裂症风险的相互作用。这些分析为精神分裂症的研究提供了资源，并深入了解风险机制和潜在的治疗靶点。

精神病学类似的情况有很多，比如注意缺失多动症的多巴胺假说、抑郁症的血清素假说、阿尔兹海默症的淀粉样多肽(蛋白)假说。

基于假说开发的药物的效力有限，往往会出现矛盾结局。

充满争议的是唯一上市的针对阿尔兹海默症的淀粉样多肽(蛋白)的单抗药物——aducanumab(Aduhelm)，后来就发生了美国其他联邦管理部门和欧盟管理部门与FDA的相反操作。即使如此，仍然还有科学家继续支持阿尔兹海默症的淀粉样多肽(蛋白)假说。

有的时候科学还是归属思辨哲学，怎么说都对，尤其是在对大脑的理解和解释领域。

今年8月19日，FDA批准新药Auvelity用于治疗成人重度抑郁障碍 (Major Depressive Disorder, MDD)。

Auvelity是一种由45mg氢溴酸右美沙芬(dextromethorphan HBr)和105mg盐酸安非他酮(bupropion HCl)组成的口服缓释片。其中，右美沙芬成分是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(也称为谷氨酸受体调节剂)和sigma-1受体激动剂，安非他酮成分是一种氨基酮和CYP2D6抑制剂，其作用是增加和延长右美沙芬的血液水平。

不就是咳嗽药吗？只是剂量稍微大点(右美沙芬作为咳嗽药时，剂量是15~30mg，当下右美沙芬愈创甘油醚一瓶难求)，再加上了CytochromeP4502D6(CYP2D6)抑制剂——增加右美沙芬的治疗效力和延长其半衰期。

这种主药+辅助药配置，让我想起了由奈玛特韦片+利托那韦片组合包装的新冠病毒(COVID-19)的治疗药物——Paxlovid，奈玛特韦死磕Covid-19的3-糜蛋白酶样蛋白酶(nsp5，称3C样蛋白酶[3CLpro]，又叫主蛋白酶[Mpro])，利托那韦则让主弹药——奈玛特韦再飞会儿。即使这样，Paxlovid治疗“转阴”后的部分患者也会出现“复阳”。

SARS-CoV-2的奥密克戎变种的免疫逃避分支的多样性是前所未有的，这种复杂性使得预测即将到来的感染浪潮变得更加困难。放松新冠动态清零政策后，我们正在迎接第一波新冠感染的骇浪。

12月13日，政府宣布60岁及以上人群和其他高危人群应接种第四剂疫苗。目前60周岁及以上老年人口达2.67亿，只有70%的60岁及以上的和40%的80岁及以上的老年人接种了第三剂疫苗。

Auvelity是第一个也是唯一一个被批准用于治疗MDD的口服NMDA受体拮抗剂。它被认为是通过调节谷氨酸神经传递起作用的。谷氨酸能神经传递异常或谷氨酸能功能障碍被认为在许多主要精神障碍的发展中起着重要作用，包括重度抑郁症。

与Auvelity相关的警告和预防措施包括癫痫发作风险增加，血压升高和高血压，躁狂或轻躁狂的激活，精神病和其他神经精神反应，闭角型青光眼，头晕，血清素综合征和胚胎-胎儿毒性。常见的不良反应包括头晕、头痛、腹泻、嗜睡、口干、性功能障碍和多汗症。

人脑中有100多种神经递质和调质维持着大脑的平衡，所以会开精神药物的精神科医生总是给人神秘感。由于精神药物的复杂性，所以医生的经验以及他对药物的前沿研究的持续跟踪，尤其重要，仅仅依据说明书或者药典，是不够的。

关于孤独症的假说比较多，比如，

神经递质：谷氨酸、γ-氨基丁酸，E/I平衡假说；  

神经调质：催产素/血管加压素，社交激素假说；  

神经递质：多巴胺假说；  

线粒体假说；  

细胞危险反应假说。

虽然孤独症发病机制不明，但不影响开发药物或其他治疗方法的热情。比如，基于E/I平衡假说的布美他尼，基于社交激素假说的催产素/血管加压素。针对多巴胺假说的药物是现成的，不能治疗孤独症核心障碍。还有基于肠-脑轴机制的的粪菌移植。

至今尚未有人大胆提出孤独症的肠-脑轴假说，估计因为搞肠-脑轴的还是以微生物组学的科学家为主，神经科学家更多的在看。

今天我简单粗暴呈现结论：

社交激素(加压素、催产素)——促进(facilitate)社交”，和发起(initiate)社交是2件事：

血管加压素 (Vasopressin, AVP) 和催产素(Oxytocin, OXT)，是垂体神经肽 (pituitary neuropeptides)，又称社会神经肽 (Social Neuropeptides)，在整个哺乳动物进化过程中，在复杂的社会认知和行为的调节中发挥着关键作用，如依恋、社会探索、识别和攻击，以及焦虑、恐惧调节和恐惧消除。

注脚： 

肽与蛋白质的区别：基本的区分因素是规模和结构。肽比蛋白质小。传统上，肽被定义为由2到50个氨基酸组成的分子，而蛋白质由50个或更多的氨基酸组成。此外，肽往往在结构上没有蛋白质那么明确，蛋白质可以采用复杂的构象，即二级、三级和四级结构。

血管加压素和催产素在下丘脑中合成。经投射到垂体后叶的下丘脑大细胞神经元轴突末梢释放到外周循环中；经下丘脑小细胞神经元投射到大脑的许多区域；它们也经这些神经元的树突分泌，以一种半独立于轴突释放的方式调节。

上图：血管加压素和催产素投射和分泌示意图。小细胞神经元 (黄色) 投射血管加压素和催产素 (红色) 到大脑的许多区域，包括杏仁核、脑干和垂体前叶。下丘脑核中的大细胞神经元 (绿色) 通过后垂体 (轴突分泌) 分泌血管加压素和催产素进入外周循环。此外，它们将这些神经肽分泌到下丘脑的细胞外液中 (树突分泌)。

血管加压素和催产素很难穿越血脑屏障 (Leng and Ludwig, 2015, 2016)，通过鼻内给药非侵入性地输送到人类大脑。嗅球位于鼻腔上方，将神经元投射到鼻腔内，以吸收的方式接受给予的血管加压素或催产素——一种绕过血液直接从鼻子到大脑的途径。

上图：催产素(OXT)和血管加压素(AVP)的化学结构。血管加压素和催产素都是由一个二硫键形成的6个氨基酸环和一个末端有一个氨基的3个氨基酸尾巴组成9-氨基酸肽。用红色表示的是OXT和AVP不同的两个氨基酸。蓝色突出显示的是OXT和AVP中的二硫键。这2个分子仅在位置3和8处有两个氨基酸不同 (催产素中的异亮氨酸和亮氨酸分别被血管加压素中的苯丙氨酸和精氨酸取代) 

2018年1月29日，瑞士罗氏制药的血管加压素1a(V1a)受体拮抗剂——Balovaptan(RG7314)，被美国食品和药物管理局(FDA)授予突破性疗法(Breakthrough Therapy)认定，Balovaptan有可能成为第一种药物疗法，帮助改善孤独症个体的核心社会交往和沟通。Balovaptan是一种选择性的小分子血管加压素V1A受体拮抗剂，由罗氏公司开发用于治疗孤独症。2019年8月，该适应症进入成人临床试验III期和儿童临床试验II期。最终，不幸于2020年第一季度止步于临床III期。    

2021年10月13日的《新英格兰医学杂志》发表了一项可能是迄今为止规模最大的治疗临床试验表明，鼻内的催产素在增加孤独症孩子的社交行为方面并不比安慰剂更有效。因为催产素很难穿越血脑屏障。这个临床试验使用鼻腔喷雾的给药方式。

布美他尼——逻辑错误：

1)孤独症的E/I平衡假说，没有直接的验证证据；2) GABA能神经元在生命的早期由兴奋性转向抑制性的教科书模型受到了极大的挑战！(Che et al., 2018; Kirmse et al., 2015; Murata and Colonnese, 2020; Chini et al., 2022)

E-I比值受锥体神经元(PYRs)和中间神经元(INs)的相互作用控制。在整个发育过程中，这两个神经元群体都按照“由内而外”的顺序迁移到大脑皮层，这与他们的出生日期相对应。这一过程由PYRs提供的线索引导，PYRs在比INs更早的时间点填充皮层。INs与皮层电路的功能集成是一个缓慢的过程，由瞬态回路的建立启动。抑制性突触的发育性增强以及随之而来的E-I比向抑制性倾斜可能是神经活动去相关性的基础。长期以来，人们一直认为，GABA能神经元在生命的早期起到兴奋性作用，然后才“切换”到抑制性作用。这一过程的(病理)生理相关性被一个假设所强调，即改变的E-I比率是后发神经发育障碍的标志，如孤独症症和精神分裂症，这些疾病也与动物模型中相关活动的中断有关。

GABA能神经元的转换依赖于细胞内氯离子浓度([Cl−]i)的降低，而病理的高[Cl−]i可以逆转结合其受体的GABA从抑制到兴奋的极性。[Cl−]i主要受氯输入体NKCC1和氯输出体KCC2管制；研究得最好的药物是布美他尼，被证明是氯离子转运体，特别是输入体Na-K-Cl共转运体1(NKCC1)的高亲和性特异性拮抗剂，可以减少[Cl−]i，并将GABA从兴奋转为抑制。

不存在这种转换！要布美他尼何用？所有的开发都止步于III期前。

粪菌移植——仅仅是相关性：

孤独症发病机制是受基因调控的大脑神经结构和功能的紊乱，是一种多阶段、多尺度、多层次、渐进式的大脑神经发育障碍，几乎贯穿了产前、产后生命的所有阶段 (全生命周期)。大效应的从头 (de novo) 和遗传 (inherited) 罕见 (rare) 变异基因以及小效应的常见 (common) 变异基因的交织组成“网络”，相互共同作用增加了导致孤独症的风险。

以往的研究表明，在报道最多的100多个高置信度孤独症风险基因中，94%在产前已高度表达。而这100多个高置信度孤独症风险基因也只占5%的孤独症人口。

上个月，2项重磅研究分别发表在顶刊《Nature》和《CELL》上：

1.顶刊《nature》：广泛的转录组失调发生在孤独症的大脑皮层丨皮层变异比之前所知的更多和更广泛丨用教和游戏治疗，够力和够用吗？2022-11-03

2.顶刊《Cell》：一项迄今最大规模的基因研究，只在14~%的孤独症个体中发现了134个孤独症风险基因，其余的~85%未知！2022-11-11

孤独症的发病机制不是设定在一个时间点上，也不是停留在一个过程中，而是发自于妊娠期的一种级联式致病过程。iPS细胞、单细胞转录组测序、空间转录组测序、单细胞ATAC测序、钙成像、脑类器官等技术揭示：1）与孤独症病理过程相关的基因变异、信号通路、异常的神经元增殖和活动、异常的突触发生和神经结构形成皆是始于出生前，最早的可能始于受孕后的13~24周（post-conception weeks, PCWs）；但 2）人类的肠道上皮细胞在受孕后的22周（PCWs）还未成熟。何来肠道菌定植？

肠道内的微生物及其代谢物质的确可以影响到大脑的某些活动，反过来，孤独症也可以影响到肠道内神经元的功能以及肠道菌群的种系、数量的代谢物物质。对于有肠道问题的孤独症孩子，可以用一些针对性的方法以缓解个体的感受和症状，但不可能治疗孤独症的核心问题！所有的开发都止步于II期前。

上图：受孕后的 26 周（PCWs）的人类背部皮层发育中主要隔间的相对位置和大小冠状切面示意图。基底板（subplate, SP）和中间区（intermediate zone, IZ）（图中显示为SP-IZ层，中间的那一层）位于室下区（SVZ）和皮层板（CP）之间。8.5 PCWs~12 PCWs：pre-subplate阶段；12 PCWs~15 PCWs：subplate形成阶段；15 PCWs~35 PCWs：subplate阶段；最后的“subplate溶解”阶段，发生在35 PCWs后。subplate的神经元是建立丘脑-皮层、皮层-丘脑和皮层-皮层远程连接的主要贡献者，只有这类细胞群体的一个子集存活到成年。孤独症的级联式病理过程最早可始于：subplate形成阶段、subplate阶段。神经元祖细胞和胶质祖细胞对于包括突触生成 (synaptogenesis) 在内的大脑皮层结构的构建，皆发挥了重要的作用。而非像以前认为那样，神经祖细胞的发育和功能为大脑皮层的构建奠定了基础，而胶质祖细胞为大脑皮层的构建提供了模板。

自2006年首创“微生物-肠-脑轴”概念以来，大量的研究工作将我们的微生物定居者与阿尔茨海默病和帕金森病、孤独症、焦虑症、抑郁症、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、癌症和糖尿病等多种疾病关联了起来。研究也揭示了肠道菌群对大脑的影响不仅通过肠道-大脑轴的神经解剖学途径，还通过免疫系统、神经内分泌系统和代谢系统，比如，通过合成GABA、多巴胺、血清素和短链脂肪酸，或小分子代谢物，来影响大脑内的神经介质的浓度或比例、细胞信号通路。

微生物组的衍生化合物介导着“微生物群-肠-脑轴”相互作用，但它们的因果关系和身份的证据仍然难以捉摸，很难判断你看到的与疾病相关的微生物差异是原因还是后果。在《Nature》、《Cell》和《Science》杂志上发表的文献或观点，持肯定的、怀疑的都有，更多的主张是微生物群-肠-脑的相关性(非因果关系)。

迄今为止，全世界尚无任何一款药物可以治疗孤独症。针对孤独症的非诊断标准的症状，比如易怒、外化行为、抑郁、强迫、注意缺失和多动、睡眠等，批准上市的药物有2款和标示外使用的许多款。

迄今为止，全世界除了没有够治疗孤独症的小分子化合物或大分子生物制剂 (干细胞、细胞或基因疗法)外，也没有任何的物理刺激 (深部脑刺激、经颅磁或电刺激)、神经反馈技术或时髦的脑机接口 (BCI) 技术能够治疗孤独症。

仅剩社会心理干预这一手段来治疗孤独症，即通过成年人的言和行来改变孤独症孩子的言和行。