2024 CSP | 精神分裂症认知症状药物研发新视野

2024年9月11-14日，中华医学会第二十二次精神医学学术会议 (CSP) 在美丽的沈阳召开。会中，由北京大学第六医院于欣教授主持，北京大学第六医院岳伟华教授进行了题为“精神分裂症认知症状药物研发进展”的精彩学术分享。

认知拼图：揭示精神分裂症的认知症状及治疗现状

认知症状是精神分裂症的三大核心症状之一，几乎影响了98%的精神分裂症患者1,2。认知症状通常在疾病早期出现，并贯穿疾病全程。相比于其他精神疾病，精神分裂症患者的认知症状更为严重2,3。认知症状严重影响患者的功能结局和预后（图1）。研究显示，认知是功能结局的最强预测因素，占影响功能结局变量的20%-60%4。图1. 精神分裂症认知症状对患者功能结局和预后的影响

然而，精神分裂症认知症状尚无有效干预手段。目前精神分裂症主要依赖抗精神病药物治疗，对阳性症状疗效较好，但对认知症状的疗效欠佳5。现有的精神分裂症指南并无对认知症状药物治疗的一致推荐，也没有药物正式经过监管部门的批准用于精神分裂症认知症状的治疗6-9。

精神分裂症认知症状的药物开发因多种原因导致研发困难重重。如：认知症状的病因及发病机制尚未完全探明；在MCCB确立前认知症状评估无统一标准，而在MCCB之后几乎所有的试验都关注MCCB的总体综合评分，这样可能会掩盖药物对特定认知领域的作用；临床试验存在实际操作难度高、安慰剂效应过强等诸多挑战。

追溯历史：认识精神分裂症认知症状的演变之路

早在19世纪末，德国精神病学家克雷佩林就提出“早发性痴呆”，认为认知能力下降通常源于青少年时期，早于精神疾病发作。

此后，有关精神分裂症认知症状的研究发展一直较为缓慢，直至1970年代，谷氨酸能假说引发关注。该假说认为，精神分裂症的认知症状可能发生于NMDA受体 (离子型谷氨酸受体的亚型之一) 介导的神经传递功能障碍，揭示了认知症状可能的治疗靶点10。

2000年代，系列研究证据相继出现，γ-氨基丁酸 (GABA) 失调影响了患者的认知功能相关区域，且GABA能化合物可以弥补第一代抗精神病药物导致的认知损害恶化11-13。表明GABA功能障碍与精神分裂症患者的认知症状有关。

随着对认知与功能结局相关性的认识加深，从第二代抗精神病药物的临床研发开始，已普遍将认知功能改善作为除阳性、阴性症状外的重要疗效指标。为了进一步促进认知改善药物的开发，FDA和美国国家心理卫生研究所（NIMH）共同启动了改善精神分裂症认知的测量和治疗研究 (MATRICS) 计划，并于2006年正式出版了MCCB，从此建立了精神分裂症认知评估的广泛共识14。目前，MCCB已成为临床试验中测量认知变化的金标准。

2010年，NIMH推出研究领域标准 (RDoC) 框架，超越了DSM和ICD的诊断定义，将精神疾病理解为神经回路的功能障碍，从而开发基于神经生物学的新的研究方法，进一步助力了精神分裂症认知症状药物靶点的开发15。

2019年，最新的《国际疾病分类》(ICD-11) 中，将认知症状纳入为精神分裂症原发症状之一，与阳性、阴性症状并列。图2. 对精神分裂症认知症状的认识演变

近年来，学界针对精神分裂症认知症状相关的研究数量不断增加 (图3)，进一步推动了认知改善在精神分裂症全面康复中重要性的认知提升。图3. 精神分裂症认知症状相关研究数量统计

前沿变革：精神分裂症认知症状的药物研发进展

当前，已有多种针对不同靶点的认知症状药物正在研发中，但研究结果之间存在差异（图4）5,16。图4. 精神分裂症认知症状的药物研发

RL-007

RL-007是一种多靶点抑制剂，可调节胆碱能、谷氨酸能和GABA-B受体。精神分裂症的认知症状与多种神经递质 (谷氨酸、GABA和乙酰胆碱) 的失衡有关，神经递质的失衡影响了相关受体的功能7。RL-007 IIa期临床试验结果显示，RL-007可改善认知症状16-18。

Luvadaxistat（TAK-831）

TAK-831是黄素酶D-氨基酸氧化酶（DAAO）的选择性抑制剂。D-丝氨酸是NMDA受体的共激活因子之一，D-丝氨酸浓度升高可间接增加NMDA受体的活性，而抑制DAAO可减少D-丝氨酸代谢，有效改善认知5。一项II期研究对认知症状的亚组分析结果显示，与安慰剂相比，Luvadaxistat治疗12周可显著改善认知症状19。

大麻二酚（CBD）

CBD是大麻素受体1抑制剂，目前机制未明，但研究发现其可能通过抑制大麻受体1来改善精神分裂症认知症状20。多项研究评估了CBD对认知的影响，但结果好坏参半，仍需进一步探索20。目前评估其对精神分裂症患者疗效的III期研究正在进行。

GlyT1

GlyT1是一种调节突触间隙中甘氨酸浓度的转运蛋白，抑制GlyT1可增加谷氨酸神经元突触间隙中的甘氨酸浓度21,22。Iclepertin是GlyT1的强效选择性抑制剂，可增加突触间隙甘氨酸浓度，间接增强NMDA受体信号传导（图5）22。Iclepertin的II期研究数据显示，与安慰剂相比，Iclepertin在认知方面有显著改善，且总体安全性和耐受性良好22。Iclepertin的III期试验正在进行中，有望成为第一个获批的精神分裂症认知症状药物23-25。图5. Iclepertin的作用机制

岳教授还提出了关于治疗精神分裂症认知症状未来可能的方向，如除开发新药物外，是否可以对已有或已上市的药物 (如美金刚、神经类固醇、催产素等) 进行进一步研究？早期干预、基因筛查的可行性是否值得进一步探讨？由于精神分裂症认知症状的高表型异质性，是否可以考虑开发针对某些患者亚组的药物？

总结

认知症状是精神分裂症的核心症状之一，对患者的功能结局和预后影响显著，但其临床治疗需求远未被满足。MCCB和RDoC框架的出现推动了药物的评估与开发，精神分裂症认知症状的研究热度也在不断上升。

目前，已有多种针对精神分裂症认知症状的治疗药物正在研发。其中，Iclepertin是勃林格殷格翰研发的创新药物，有望率先突破重围，成为第一个获批的精神分裂症认知症状药物，为精神分裂症患者的认知改善带来新的希望。

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