孤独症动物模型的研究进展

王伟，姜慧轶，杜琳，王冰，冯俊燕，李宁，段晓燕，贾飞勇＊
(吉林大学第一医院二部儿科神经康复组，吉林长春130031)

孤独症，又称自闭症，这一概念最早是由瑞士精神病医生EagenBleuer提出的，而第一例关于孤独症的临床研究是由美国临床医学家Kanner在1943年首先报道[1]。儿童孤独症是一种较常见的严重的神经系统发育障碍性疾病，主要表现为儿童自幼开始在语言交流和非语言交流方面存在严重障碍、重复刻板行为等。近期研究显示，孤独症无论在内涵还是外延上都已远远超出了传统的孤独症模型，而且还有一些类似孤独症表现的疾病：如脆性X染色体综合征(FragileXsyndrome，FXS)；结节性硬化    (Tuberoussclerosis，TSC)；阿斯伯格综合征(As－pergersyndrome，AS)；雷特综合征(Rettsyn－drome，RTT)；非特异性的广泛发育障碍(PDD－NOS)等等，研究体系倾向于将这些统称为孤独症谱系障碍(AutismSpectrumDisorder，ASD)。孤独症长期以来一直是人们关注的焦点和难点问题，目前该病不仅仅是一个医学问题，而是一个急需全世界关注的社会问题。故而一种成功的自闭症模型是破解神经系统与孤独症关系的关键，这能够为我们探讨孤独症的发病机制和治疗方法提供更便捷的手段。现就孤独症动物模型的研究现状作一综述：

1环境因素模型

孤独症儿童常常表现出氧化应激和甲基化损害，这可能与环境污染、化学物质或毒性物质暴露有关。此外，当母体受到一些神经毒素及抗体的影响也会使后代产生孤独症样的症状。

1．1母体免疫模型近期一个大型的流行病学调查证实了妊娠期母体感染是孤独症的危险因素。这项调查研究10000例孤独症患者，发现母体在孕期前3个月的病毒感染与其密切相关[2]。流感病毒引起的母体呼吸系统感染，双链多核苷酸(polyinosine：cytosine，PolyIC)或脂多糖(lipopolysaccha－ride，LPS)导致母体免疫激活(maternalimmuneac－tivation，MIA)已经被应用建立啮齿类动物的孤独症模型。PolyIC是一种干扰素诱导物，具有双链RNA结构，能够刺激吞噬细胞，促进抗体形成。Po－lyIC母体免疫激活模型的后代的行为方面、神经病理学、神经化学、结构核磁共振和电生理学等均已有广泛研究[3，4]。PolyIC免疫激活模型的后代表现出的行为与孤独症的表现极其相似，如社会交往缺乏，交流障碍，自我理毛、反复筑巢以及在水迷宫试验中的刻板行为[3]。脂多糖是革兰阴性细菌细胞壁中的一种成分，其脂酰链嵌入在细菌外膜上，糖链暴露于细菌的表面，具有抗原性。Kirsten[5]等的研究中，利用Wistar鼠在妊娠9．5天时腹腔注射LPS模仿革兰氏阴性细菌感染建立孤独症模型，在子代中雄性鼠大多表现出学习和记忆能力减退及重复刻板行为，而且在进一步的研究中，他们利用免疫组化及PCR的方法检测纹状体多巴胺系统中的酪氨酸羟化酶、多巴胺D1A、D2受体及神经胶质细胞，发现在妊娠期的LPS暴露可降低纹状体多巴胺的代谢水平，这可能与多巴胺合成的减少而损害了纹状体多巴胺系统有关。这些研究表明，母体感染后母体免疫激活模型的研究在孤独症和精神分裂症中都具有预测价值。一些干扰措施可以改善子代的母体免疫效果，有实验[6]显示，母体给予LPS的子代的一些异常行为能利用抗精神病药物干预而减轻神经病理学病变。妊娠鼠应用乙酰半胱氨酸早期干预后，降低LPS模型胎儿的炎性反应，阻止脂多糖模型母体的反应[7－9]。白细胞介素(interleukin，IL)是一种激活及调节免疫的细胞因子，介导T细胞、B细胞活化、增殖与分化，在炎症反应中起重要作用。改变IL的水平能够进而改变母体免疫激活的效果，PolyIC模型小鼠在孕期注射IL－6能诱导许多异常行为。相反，注射IL－6抗体的孕鼠能减轻polyIC的效应从而产出正常的子代[10]。在Girard[11]等的试验中，给予妊娠鼠大剂量的LPS可导致胎盘的炎性损害，而IL－1受体的拮抗物能阻止这种反应。抗炎细胞因子IL－10的应用能预防子宫的细菌感染，它对注射LPS或者PolyIC的小鼠均有保护作用。内源性的IL－10能对抗LPS从而缩短产程和减少胎鼠损害。因此应用这种细胞因子，能增强机体的自然保护。然而，给予没有母体免疫激活的妊娠期小鼠应用IL－10能导致成熟的子代的行为异常，这个发现很可能与正常人类妊娠期的炎症反应增强有关[12]。具有抗炎作用的噻唑烷二酮和匹格列酮能显著地降低孤独症儿童的易怒、嗜睡、刻板行为和多动症，且对年龄较小的患者效果更大[13]。母体免疫模型为一些新的治疗方法的研究提供了平台，而且揭示在无母体免疫激活后代的细胞因子的控制能诱发其行为的改变。

1．2丙戊酸模型丙戊酸(valproicacid，VPA)最早于1964年在法国作为抗癫痫药，之后作为情绪稳定剂，主要应用于癫痫和双相情感障碍，亦可应用于偏头痛和精神分裂症。临床上VPA用于控制失神发作、强直阵挛、复杂部分性发作癫痫和Lennox－Gastaut综合征。孕期应用VPA可引起孤独症。最早发现VPA引起孤独症是Chritianson发现7例胎儿VPA综合征儿童完全符合孤独症的诊断标准[14]。为了进一步证实胎儿早期脑干损伤导致孤独症假说，Rodier于1996年建立了大鼠VPA孤独症模型[15]。动物发育学研究表明，胎鼠的神经管闭合时间于孕11．5天开始，Rodier等分别于受孕第11、11．5、12、12．5天给予孕鼠350mg／kg单次腹腔注射，结果发现胎鼠12．5天注射VPA可引起三叉神经、舌下神经、展神经、动眼神经等神经核的运动神经元减少[16]。Ingram的进一步研究发现12．5天给予孕鼠单次腹腔注射600mg／kg的VPA可引起小脑蚓部浦肯野神经元减少[17]。这些结果与人类孤独症尸检病理结果完全一致[18]。VPA处理子代鼠显著增加了额皮层、海马、小脑和外周血5－羟色胺水平，与人类孤独症5－羟色胺系统的改变有着惊人的相似[19]。在此后的VPA孤独症模型中的行为学检查发现孤独症大鼠表现为对痛觉不敏感、而对非痛觉刺激敏感；多动、动作重复刻板、探索活动减少；社会行为减少、出现社会行为的潜伏期延长[20－22]。因此，怀孕第12．5天(ED12．5)单次腹腔注射VPA600mg／kg可以诱发可靠的孤独症动物模型。

1．3丙酸模型丙酸(propionicacid，PPA)一种短链脂肪酸，是肠道内细菌的代谢终产物，曾被用作食物防腐剂。Shultz[23]等的实验发现，小鼠脑室内注射PPA可导致与人类孤独症症状相似的大脑和行为异常。他们利用水迷宫和脑电活动地形，测试PPA模型小鼠的认知和感觉运动功能，PPA组小鼠神经病理性损害的分析中显示出先天的神经炎症反应，证明PPA能改变小鼠的大脑功能和行为支配，产生孤独症样症状。另有实验[24]显示，脑内注射PPA模型的小鼠脑内的脂类代谢可能与孤独症样症状的产生有关。基于某些肠道或饮食因素能够短时间的加重孤独症的症状，MacFabe[25]等人研究了应用丙酸及其相关化合物的大鼠的行为、电生理、神经病理及生化，心室内注射丙酸能够导致可逆的重复刻板行为、易怒、旋转、局灶性痉挛等异常行为。脑脊液生化分析显示，氧化应激标志物及谷胱甘肽s转移酶有所增加，而谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化酶减少，海马体和其相邻白质的星形胶质细胞聚集和小神经胶质细胞活化均不同程度增强，这些均提示神经炎症反应过程的参与。

1．4抗体模型最近有许多研究表明，孕妇的免疫反应对胎儿的发育有很大的损害。在孕期母亲的IgG可经胎盘为胎儿提供被动免疫，然而保护和致病的抗体都会从这一途径传给胎儿，如果母亲存在自身免疫性疾病或者抗原，那么在孕期或是之前就会激活自身抗体且流向靶组织。孕期的血脑屏障正在发育，母亲产生的自身抗体对胎儿的损害可能是一些先天性发育障碍的根源[26]。两组小鼠分别静脉注射来自孤独症患儿母亲和正常儿童母亲的脑反应性IgG抗体，观察每组子代从生后8天到65天的生长和行为表现，结果显示妊娠期暴露于孤独症患儿母亲IgG抗体中的小鼠的子代存在感觉发育受损，焦虑增加[27]。此外，有实验[28]分别将妊娠小鼠暴露于来自孤独症患儿母亲体内所产生的IgE13－IgE18及IgG中，子宫内给予IgG的小鼠在青少年期对新鲜事物的反应较活跃，而成年鼠在高架十字迷宫中表现出焦虑样行为，且对外界刺激反应较强烈。上述结果证明孤独症患儿母亲所产生的IgG可以导致长期的行为异常。

2遗传学模型

众所周知，遗传因素能增高孤独症的发生危险。迄今为止发现与孤独症的发病有关的有130多个基因，这些相关基因主要在五个方面显示出异常：神经元迁移相关基因；神经细胞离子转运相关基因；神经递质相关基因；突触形成及突触功能基因及相关的细胞黏附分子基因，本文就一些比较常见、重要的基因予以描述。

2．1FMR－1基因模型脆性X染色体综合征    (FragileXsyndrome，FXS))的症状包括精神发育延迟，社会交往障碍、焦虑、多动及刻板行为等，是引起孤独症的一个较常见的遗传因素。一般认为，这种表现是由于FMR－1基因缺失及突变或者脆性X染色体发育迟滞蛋白(FragileXmentalretardationprotein，FMRP)低表达所致。在脆性X染色体小鼠模型的实验中，FMRP的低表达突触蛋白的过度合成，导致了突出功能障碍[29]。FMR－1基因敲除的小鼠表现出刻板行为、社会交往障碍、焦虑、易怒等孤独症的核心特点，并且亦有实验比较该基因敲除小鼠与野生型小鼠的差别，发现FMR－1基因敲除的小鼠的社会交往能力明显低下[30，31]。FXS的表现可能由于二者都是由于脑神经元回路中的兴奋和抑制失衡所致，因为此动物模型中过度的兴奋导致了认知功能的减低。然而，Budimirovic[32]等人回顾了当前诊断为ASD的脆性X染色体综合征的人类病例和FXS动物模型的关于行为学、神经生物学、分子学的研究状况，发现其神经生物学及分子学方面的资料还很少，且动物模型尚不能反映出FXS诊断为ASD的特异性[32]。

2．2MeCP2基因模型RETT综合征也是一种与孤独症有很多相似症状的基因病。它是由于MeCP2基因突变引起的，患者都是女性，具有严重的精神发育延迟、癫痫发作、手的刻板运动等孤独症的特点。在MeCP2雌鼠模型中，16周龄时出现异常，这些老鼠表现出在野外活动减少，筑巢减少和社会交往异常。令人惊奇的是MeCP2基因过度表达的小鼠，原本在10－20周龄时日益增强的活动和交往学习能力随着时间的推移渐渐减退，而且出现活动减少、癫痫及前肢蜷缩，这些倒退的表现与人类极其相似[33]。而且，在MeCP2基因敲除的成熟或未成熟模型中修复此基因的表达可以逆转上诉症状[34]。

2．3RELN基因模型RELN基因定位于7q22染色体座位上，它的编码产物Reelin蛋白参与大脑皮质、海马、小脑和几种脑干神经核的发生。在胚胎期引导神经元到达脑内指定的位置，成年后参与信号级联放大从而影响突触的可塑性、记忆及认知能力。RELN基因是一种引导神经元迁移的细胞外基因，有实验[35]运用基因组连锁分析，在神经病理学和神经影像学功能方面研究孤独症家族特点。发现巨脑、大脑生长快慢、神经元增长、大脑边缘系统脑细胞缩小、小脑浦肯野细胞数量减少与孤独症有关，这为明确孤独症患者大脑皮层的基本结构、丘脑皮层的改变、皮质束组织畸形，皮质束抑制及大脑的兴奋调节系统的功能障碍的基础提供新的研究手段，有望成为孤独症病理学基础。Laviola[36]等建立了RELN基因缺陷的Reeler杂合小鼠的初步模型，研究小鼠神经行为障碍的早期指标能否被识别，判定模型的可信程度。研究者将Reeler小鼠暴露于毒死蜱中观察其忍耐程度和神经行为学表现，分析早期母体隔离的后果，发现早期的焦虑可转变为后期的行为改变，但取决于小鼠的性别和遗传背景。实验还观察了应用麻醉剂后的杂合子小鼠的减轻焦虑、兴奋性增加、痛阈改变等反应，发现了一系列前所未有的大脑多巴胺能、血清激活素和阿片类药物系统的变化。该模型的这些复杂的行为和精神药理学表现可对明确基因改变与环境因素的关系、模拟精神疾病发病机理奠定基础。

2．415q11－13染色体异常模型染色体异常占致孤独症病因的6％－7％，而在这其中有1％－3％是由于母体15q11－13染色体区域的重复。这段染色体区域基因呈特征性表达，若他们发生突变，产生的结果取决于亲代的染色体序列，现有研究表明，母体15q11－13区域缺失可导致AS，父亲15q11－13区域缺失可导致Prader－Willi综合征[37]。有研究已经使用染色体技术制作出了在第7号染色体上带有特定区域重复的小鼠模型，从父系继承该段染色体异常的小鼠表现出自闭症样症状，如缺乏社交能力、行为灵活性欠佳、异常尖叫及焦虑等。分子水平研究显示，此段染色体的重复区域中的MBI152的改变可以影响五羟色胺2c受体发生变化，从而导致细胞内钙的变化。该模型模仿了人类孤独症的许多特征，验证了染色体异常与孤独症的相关性[38]。

2．5FOX2基因模型在对KE家族的神经生物学研究中发现，该家族一半成员的语音和言语严重受损，并且确定了是由于7q31染色体的FOXP2基因(与DNA有2个结合位点的包含多聚谷氨酰胺段的转录因子)引起。基于相关性研究，发现在孤独症及某些语音损害的疾病中FOXP2是一个损害语言功能的基因。在这个研究中破坏小鼠两个FOXP2基因位点导致小鼠严重的运动神经损伤、过早死亡、缺乏尖叫声及排斥母鼠等表现，而破坏一个基因位点导致了轻度的发育迟缓和严重的尖叫声减少这种分离现象。此外，他们还发现此模型小脑中的浦肯野细胞损害严重。推断FOXP2基因在小脑发育及某些存在社会交流的生物的发育过程中起到很关键的作用[39]。由于ASD患者成熟的颞叶皮层MET蛋白呈低表达，为了研究MET基因与ASD神经发育情况的关系，Zohar[40]等人测定了MET蛋白的表达及控制其转录与表达的FOXP2基因，发现妊娠中期后代的小脑颞叶及枕叶皮质中的MET蛋白的表达显著减少。在颞叶皮质区中MET蛋白被FOXP2基因替代，提示FOXP2基因可能抑制了MET蛋白的表达。在后续实验中正常人神经干细胞中的MET和FOXP2也呈现出竞争抑制现象，更加证明了FOXP2控制MET的转录。实际上FOXP2结合于MET，而它的超表达导致了MET转录减少。这些都为ASD的发病提供了遗传学证据。

综上所述，孤独症是一种及其复杂的发育障碍，与多种因素密切相关。目前虽然已经发现了很多易感因素，但还未彻底揭开这个秘密。显然动物模型是研究孤独症发病原因和治疗手段必不可少的工具，拥有广阔的前景，然而当前的孤独症模型还存在模型成功的评价标准不一、可重复性较差、操作复杂等等许多问题，研究者要考虑表面效度、构建效度和预测效度等多方面因素，才能构建出切实有效的动物模型。

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