孤独症谱系障碍儿童微营养素缺乏的监测和干预原则

李廷玉，谭梅

重庆医科大学附属儿童医院儿童营养研究中心国家儿童健康与疾病临床医学研究中心(重庆)

儿童营养与健康重庆市重点实验室儿童发育疾病研究教育部重点实验室

儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，重庆400014

【摘要】：孤独症谱系障碍(ASD)是常见的复杂神经发育障碍疾病，尚无特效治疗，临床主要以行为干预为主，给患者家庭和社会造成了巨大的经济负担。ASD病因不清，公认是复杂遗传背景与环境危险因素相互作用的结果，从而导致ASD患者临床表现各异。目前的证据表明，营养不良，尤其是宫内及生后早期的微营养素不足可能与ASD的发病及临床表现存在一定关联。保证孕期微营养素充足，加强对ASD儿童进行微营养素监测，及时合理地进行干预，在一定程度上可能减少ASD的发病及改善ASD儿童的行为。

【关键词】：孤独症谱系障碍；微营养素；神经发育障碍性疾病

中图分类号:R749.94文献标识码：A文章编号：1008-6579(2021)01-0001-04

前言

孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD)是一种以社会交往能力障碍为核心复杂的神经发育障碍综合症，影响儿童的大脑发育、免疫系统、胃肠道功能以及其他器官系统;主要以社会交往缺陷、狭隘兴趣和重复刻板行为两大核心症状为特征，临床异质性大，常共患严重的挑食、胃肠道问题和微营养素缺乏，从而加重ASD的核心症状。目前公认的ASD发病机制是在复杂遗传背景的基础上叠加环境因素共同作用的结果。随着病因学研究深入，初步显示出微营养素对ASD发病和辅助治疗可能具有重要意义，早期识别营养风险，及时干预可能对改善ASD儿童的预后具有重要意义。为此，本文就常见重要微营养素与ASD的关系及辅助治疗原则进行简要介绍。

1早期微营养素与ASD发生的关联

2018年美国AAP(AmericanAcademyofPedi-atrics)营养政策强调，生命最初1000天内的营养环境，对终生的神经心理行为健康和发展至关重要。其中有11种“大脑构建营养素”(brain-buildingnutrients),即蛋白质、胆碱、多不饱和脂肪酸和8种微营养素铁、锌、碘、维生素A(vitaminA,VA)、维生素D(vitaminD,VD)、叶酸、维生素B12(vitaminB12,VB12)及维生素B6(vitaminB6,VB6),对于生命早期的脑发育尤为关键，如果供给不足，即使在2周岁以后足量补充，均无法弥补、更不能逆转由于之前摄入量不足对大脑功能产成的不利影响。

叶酸、VB”与ASD发病是目前研究最多和最肯定的营养素。基于人群的岀生队列研究发现，围生期叶酸水平与子代语言发育和认知功能相关口勺。一项挪威的大样本(85176名儿童)出生队列研究发现，母孕期补充叶酸的儿童其ASD的检岀率明显低于未补充组⑶；美国的病例对照研究也提岀母孕期叶酸补充有助于降低子代ASD患病风险w；2018年Bjork等⑸对95267例孕期妇女进行追踪调查发现，孕前及孕早期服用大剂量叶酸补充剂可以显著降低因服用抗癫痫药物而升高的子代患ASD的风险;本课题组也发现孕期叶酸补充能降低子代患ASD的风险，以上研究均提示生命早期的叶酸补充可以降低ASD的发病风险。

大脑中大部分VBiz的转运发生在胎儿期，母孕期VBw缺乏发生率较高，低水平的VB”与胎儿生长和神经发育不良密切相关。母体妊娠早期VB”水平与幼儿2岁时的心理和社会发展商呈正相关。此外,VB”缺乏时甲基供体s-腺昔甲硫氨酸(SAM)的生成减少，进而导致肌酸和泛酿(CoQlO)能量的降低，低CoQlO水平与ASD较低的认知功能和智力障碍有关記，由此提示孕期VB蹌水平可能与子代ASD有关。

VD参与神经元的迁移和分化，并调节兴奋性和抑制性神经递质、细胞连接和突触功能Magnusson等⑺的回顾性分析，发现母亲VD缺乏增加子代罹患ASD和智力障碍的风险。病例对照研究显示，ASD儿童母孕初期血清25(OH)D水平显著低于对照组⑻。Vinkhuyzen等⑴发现孕中期和孕晚期VD缺乏其子代孤独症样行为分值显著增高，该研究从另一方面支持母孕期VD水平低下可能是ASD的危险因素。

流行病学数据显示，40%〜50%孕妇在孕期会发生缺铁。在胎儿晚期和新生儿早期，大脑对铁缺乏高度敏感，一旦缺铁可导致神经认知功能障碍和语言发育迟缓，甚至在铁充足以后这种损害仍有可能持续存在。Schmidt等口°】的一项病例对照研究发现，在铁剂的安全剂量之内，母孕期高铁摄入组较低铁摄入组子代ASD的患病风险降低，尤其是在高龄和代谢异常的产妇中，低铁摄入量会导致ASD患病风险增加5倍。虽然目前尚无较多的证据表明孕期铁缺乏与ASD发病有关，但多项研究证实在孕前及孕期补充多种微营养素能显著降低ASD的发病风险口七维生素A是发展中国家的公共卫生问题，关于维生素A与ASD发生的人群研究国际上尚未见报道。动物实验中遗传学(UBE3A突变)和环境因子(三氯生)通过影响视黄醛脱氢酶活性下降，导致视黄酸(VA的活性代谢产物)合成减少而引起小鼠表现孤独症样行为「以⑶，提示VA可能参与ASD发病。

为此，有学者提出营养与ASD发病的关联理论即营养素如VD、VBd、铁、叶酸等联合缺乏共同作用在孕期同一时间窗，可能是ASD发生的关键点以及形成ASD“关联理论”的基础，这些营养素影响的基因可能是那些易受不同营养素水平变化影响的靶基因。以此推测，生后如果这些营养素缺乏的环境尚未得到有效改善，可能会继续加重大脑损害导致ASD发病。本课题组研究发现母亲孕期未补充多种维生素的子代会继续存在VA、VD、叶酸的缺乏，且这些缺乏与ASD儿童的核心症状严重程度明显相关。

2ASD儿童的微营养素水平

近年来ASD儿童的营养问题受到了较为广泛的关注。其中VA与ASD的相关性已被关注，国外研究发现ASD儿童VA摄入量未达到推荐摄入量的比例显著高于正常儿童。Megson等少」在2000年阐述了VA治疗ASD的潜在用途和临床试验的必要性。本课题组对ASD儿童的营养状况进行评估，首次发现VA缺乏(VAdeficiency,VAD)的ASD儿童比例高达31%,边缘性VAD的比例高达43.8%，且血清VA水平与ASD儿童的儿童孤独症评定量表(ChildhoodAutismRatingScale,CARS)评分呈显著相关；此外，用VA干预半年后发现，ASD儿童外周血白细胞视磺酸核受体RARs、CD38mRNA表达水平升高，且胃肠道症状、肠道菌群和5羟色氨(5-HT)都有明显改善o

目前越来越多的研究结果指出ASD患儿可能存在VD营养状态不良。Wang等5〕对872例ASD和780例正常儿童进行了荟萃分析，结果显示，ASD患儿外周血中25(OH)D水平低于健康对照组，该荟萃分析为ASD患儿广泛存在VD不足或缺乏提供了较有力证据。还有研究发现血清25(OH)D水

平与ASD患儿CARS分值呈现显著负相关（P<0.001），提示VD缺乏与ASD症状严重程度可能存在一定关联邸。2013年，Cannel伊提岀高剂量的VD可能改善ASD患儿的核心症状。2015年Jia等网首次报道应用VD3可以改善ASD患儿的核心症状。随后国内外研究均发现VD补充对ASD核心症状改善有显著疗效。

缺铁对认知和精神运动功能发育有不利影响。7岁以下的儿童，尤其是ASD儿童是缺铁的高发人群⑵匆。目前已证实包括威尔士、加拿大和土耳其等多个国家和地区,ASD儿童存在较高的缺铁发生率図,ASD儿童血清铁含量明显低于对照组。多数髓鞘形成发生在人类出生后，除了缺铁,生后早期婴幼儿VB®缺乏也将导致髓鞘化延迟。Zhang等「橱研究发现ASD患者额叶皮层中VBiz水平低下。动物研究指出，口服补充VB”能减轻ASD大鼠模型中大部分受损的标记物「就。此外,ASD儿童比正常儿童更易发生叶酸摄入不足和代谢异常。一项阿拉伯的人群研究指出ASD儿童叶酸和VBiz血清水平明显低于正常对照⑵］，而叶酸联合VBm补充可以有效地改变ASD儿童体内谷胱甘肽氧化应激状态，改善ASD儿童的认知、语言理解、情感表达和沟通能力®虬

以上数据表明,ASD儿童微营养素缺乏较为常见，合理干预后能在一定程度上能改善其症状。

3ASD儿童微营养素缺乏的监测及干预

ASD儿童由于疾病特殊性，较正常儿童有更严重的饮食行为问题,如挑食、拒绝新食物、咀嚼吞咽困难等，因而是营养素缺乏和营养性疾病的高风险人群。因此除了进食行为习惯的纠正改善，监测其微营养素水平，确保ASD儿童充分摄入必要的营养素，以尽量减少或扭转微营养素缺乏的持续影响。

常见微营养素检测原则：微营养素不足和缺乏的证据，如有流行病学、膳食摄入、临床症状体征、实验室检査的依据，其中实验室检查依据更可靠。干预原则：1）目前我国国家处方集和指南中尚无关于微营养素用于ASD病种的治疗方案,理论上认为应该与正常儿童缺乏相应微营养素所用的剂量一致,根据是中国营养学会膳食营养素推荐摄入量（DRI）；2）同时根据国内外研究，考虑到这些营养素可能是早期就开始缺乏，故建议用安全摄入量的高值,或者参考科技文献适当增加摄入量，同时监测血清微营养素水平在正常范围高值。见表1。

上述监测和干预原则仅根据文献和作者自己的研究提出的初步考虑，关于ASD的营养素缺乏很少有单一缺乏情况，因此联合哪些营养素、剂量多少、补充多长时间等均需要全国多中心队列的临床研究提供循证医学证据，为ASD营养精准诊断、精准治疗提供依据。

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