孤独症谱系障碍物理干预的研究进展（综述）

李红1童光磊1朱春燕2周陶成1陈婧1施磊1

【中图分类号】R749【文献标识码】A【文章编号】2097-0196（2022）05-0093-04
【摘要】物理治疗方法—经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激（TDCS）治疗被研究证明是重要且有效的脑疾病治疗方式。
该文主要是针对近五年应用TMS和TDCS治疗孤独症谱系障碍的研究成果进行归纳及综述。
【关键词】孤独症谱系障碍物理干预研究进展

孤独症谱系障碍（Autisticspectrumdisorder，ASD）是一种广泛性发展障碍，主要包括孤独症（autism，也称为孤独症）、阿斯伯格综合征（Aspergersyndrome，也称高功能孤独症）。ASD是最新版“精神障碍诊断和统计手册”（DSM-5）中使用的一个术语，用于描述一些以社交沟通困难以及限制和重复行为为特征的神经发育障碍[1]。ASD以兴趣狭隘、社会交往障碍、言语和非言语交流缺陷和行为刻板等为主要的临床特征。ASD患者如果得不到及时治疗，便会终生存在，由于需要社会的持续帮助，给父母带来了沉重的经济负担，也给社会留下了重担。因此，对孤独症谱系障碍治疗方法的研究一直被社会所需求。20世纪90年代后，随着认知神经科学的发展，越来越多的研究者开始运用脑电（EEG）、功能性磁共振成像（FMRI）、扩散张量成像（DTI）等科学技术来探寻孤独症谱系障碍的脑结构功能。近年来神经影像学研究发现，孤独症谱系障碍患者在部分脑结构上与正常个体存在显著差异，这些区域主要包括了额叶、颞叶、额颞环路、额叶小脑环路等[2]。虽    然国内外对孤独症的疗法研究从未中断，但目前并未找到特别有效的临床治疗方法。近些年，随着科技的进步，物理治疗方法—经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激（tDCS）的相关干预被研究佐证是重要且卓有成效的脑疾病治疗方法。因此国内外一些研究学者开始借助TMS和tDCS来治疗孤独症谱系障碍患者。本文将主要是针对近五年利用TMS和TDCS治疗孤独症谱系障碍的研究成果进行综述。

1经颅磁刺激

TMS是一种非侵入性脑刺激技术，有无痛、非侵入性和可对大脑皮层产生直接刺激等优势，可用于治疗各种神经和精神疾病，包括焦虑症、精神分裂症、抑郁症等[3]。TMS起作用的工作机制是运用法拉利电磁感应，通过通电线圈产生的磁场，在局部脑区中产生继发性电流，改变神经细胞的功能，并激活相应脑区的神经网络，促进神经递质地释放，从而改变该脑区的兴奋性。TMS可以应用单脉冲，多脉冲对或重复脉冲序列，使用应遵循标准化的指南和程序。为了促进孤独症谱系障碍患者的康复，很多科研学者进行了积极探索。但是由于ASD发病年龄较早，目前对于TMS用于ASD儿童的安全性和耐受性尚缺乏定论，限制了TMS在孤独症谱系障碍的临床应用。并且ASD患者TMS干预的靶点尚不清晰，所以目前主要的研究方向集中在TMS治疗的安全性以及TMS治疗的靶点上。

1.1TMS用于孤独症的安全性和耐受性研究

TMS治疗ASD的安全性和耐受性的问题引起了人们关注。为给患有ASD的儿童和青少年重复经颅磁刺激（rTMS）的安全性和耐受性提供证据。19名（9~18岁）高功能孤独症男性参与了通过单脉冲TMS施加到初级运动皮层来测量皮质脊髓兴奋性这项研究，将TMS应用于运动皮层时，结果所有参与者均可耐受TBS（iTBS和cTBS）和单脉冲刺激，无严重不良事件。TBS是重复施加3次50HzrTMS突发刺激，每次连续刺激约3min，中间休息15min。并且超过三分之一的被试表示对刺激产生了促进反应。结果支持rTMS在儿科临床人群中的安全性和耐受性。然而，TMS确实会产生一些副作用。最严重的可能的TMS相关的不良事件是诱发癫痫发作。但总体而言，在所有患者和所有范例中，癫痫发作概率被认为低于0.01％。尽管存在副作用，但TMS在ASD研究和治疗中的应用具有重大前景。

1.2TMS用于不同靶点刺激的研究

1.2.1背内侧前额叶皮层心理测量可反应ASD儿童获得知识和解决问题的能力。背内侧前额叶皮层（DMPFC）是一个与“心理理论评估”相关的大脑区域[4]。被调查研究所证实，心理理论评估的缺损或滞后已经成为了导致孤独症儿童社会功能障碍与交流障碍的重要原因之一[5]。有学者开展了一项双盲对照实验，对28名成人ASD患者进行针对DMPFC靶点的为期两周的深部RTMS（5HZ）刺激，结果表明对双侧DMPFC的深度rTMS可减少社会障碍和社会焦虑。2017年，KereAvirameK等[6]对两例高功能孤独症的年轻患者进行高频（5Hz）深部经颅磁刺激（dTMS）治疗，刺激靶点位于DMPFC，持续时间为5~6周。结果两位患者都报告了社交能力和沟通技巧的提高，并且重复刻板行为减少。目前以背内侧前额叶为靶点的研究较少，且主要以成年人为研究对象。

1.2.2背外侧前额叶皮层有影像学证据证明

ASD右侧背外侧前额叶皮层，右眶额叶皮层，右顶叶和枕叶活动减少；右侧海马旁回和颞上回的活动增加。其中背外侧前额叶皮层（DLPFC）成为了一个受到广泛关注的脑区域，已进行的神经心理学研究表明DLPFC在人类的认知经过中起到了十分关键的作用。在进行处理工作记忆、决策、调控选择性注意等功能上，DLPFC都发挥着重要的作用，同时，越来越多的学者也开始重视它在反应抑制中所起到的作用[7]。目前关于ASD的TMS治疗，学者大多选择背外侧前额叶皮层作为研究靶点。研究表明，抑制性TMS治疗刺激DLPFC，可改善高功能孤独症的儿童易激惹、活动过度、刻板动作和强迫行为。rTMS的持久效应为研究各种疾病的病理生理学的动态方面提供了新的可能性，并且可能在一些精神疾病中具有治疗潜力。值得注意的是，患有孤独症的人群的执行功能不足普遍存在，处理执行功能的重要部位也是DLPFC，采用双侧、20Hz、RTMS应用于DLPFC治疗40名ASD患者（16~35岁），结果报告了他们的执行功能缺陷得到改善[8]。SokhadzeEM[9]对124名ASD儿童（年龄＜18岁）的DLPFC上施加1HZ的TMS脉冲，结果显示异常行为评级以及重复和刻板行为的评级显著减少，ABC中的三个分量表显示易怒，社会交往和肺活量显著改善，oddball范式显示反应时也有显著改善。由此说明TMS刺激DLPFC治疗能改善孤独症患者的注意力缺陷、刻板行为、强迫行为、社会功能和执行功能。rTMS可能代表一种新的治疗方法，用于减少一些核心和相关的ASD症状。
 

2经颅直流电刺激

经颅直流电刺激（TDCS）是一种使用微弱电流（1~2mA）来调节大脑皮质神经细胞兴奋性的非侵袭性技术[10]。这是一种无创伤性的、不需要侵入人体的技术，它会产生仅2mA的细微电流，通过海绵电极向头皮输送。每台TDCS仪器都分为阳极和阴极两个电极。电源联通后，电流先从阳极向阴极传输，然后穿过头皮直至脑皮层从而对相关 生物组织起效果。与TMS不同，TDCS运用的原理是膜的极化作用，简单来说就是激发阳极和阴极会在大脑皮层内引起膜电位的改变，阳极会使大脑皮层产生兴奋信号，而阴极会抑制这种信号。

2.1颞顶交界（TPJ）联合区TPJ在大脑中的主要作用是处理视觉、触觉以及外界关节、肌腱、肌肉传递过来的感觉信息。将这些信息统合起来，使人能感受到自己身体的存在，也能感受到自身在周边环境中所处的相对位置。TPJ也与注意力转换和记忆有关。因此对TPJ的tDCS可以影响社会认知表现，因为阳极和阴极tDCS可能以复杂的方式调节电生理学和行为，而tDCS最终被证明在能够改善ASD临床人群中的社会认知。将阳极放置在右侧颞顶（CP6）上，并将阴极置于同侧三角肌上，对一名18岁的ASD患者进行tDCS（1.5mA）治疗。结果显示TDCS后该患者社会功能得到了实质性改善并且维持在2个月以上。患者还报告说，社交失望、愤怒和沮丧感均减轻[11]。对TPJ的阳极TDCS进行刺激可能可以改善ASD患者的社会功能，但这需要更大的临床研究来证实其有效性。基于这个问题，有学者针对6名ASD成年人（18~5岁）使用了TDCS（2mA）治疗，结果发现接受了真刺激被试在语言流畅性（VF）检测上与假刺激被 试差异十分明显，说明他们的社交技能确实得到改善[12]。以上研究表明TDCS治疗确实能够改善孤独症患者的社会认知能力。

2.2左侧背外侧前额叶皮质执行功能（EF）常常在ASD中受损。MaudRothärmel等[13]选择了8例患有高功能ASD的患者（20~54岁），对其左侧DLPFC（F3）上进行连续10次阴极TDCS治疗（2mA），结果TMT-A测试和反应其认知灵活性的量表均显示前后测确有明显差异，说明了TDCS可能是一种简单且耐受良好的辅助治疗工具。有报告也能说明TDCS的作用。对一位孤独症患者（26岁）进行tDCS治疗（1.5mA）。将阴极置于左侧DLPFC上，在TDCS之前和之后使用了ABC量表。值得注意的是，患者表现出他的异常行为显著改善，总ABC分数与基础分数相比减少了40.2％。
由于这项研究被试人数只有一人，存在偶然性与不确定性，后来有学者增加被试人数到12人（18~26岁），用相同参数对左侧DLPFC进行刺激，并且使用了ABC量表。这种明显改变的结果在评估多动和不顺从的子量表中也均有体现，表明了tDCS治疗能有效改善ASD患者多动和不听话的症状。由于ASD患者中儿童占有相当大比例，所以对于孤独症儿童的治疗研究也一直没有中断。国外有学者做了一项研究，对20名孤独症儿童（5~8岁）的左侧DLPFC（F3）进行随机双盲交叉试验，连续5天各接受假性和真性TDCS刺激（1mA），在治疗前和治疗后第7天给予儿童孤独症评定量表（CARS），孤独症治疗评估检查表（ATEC）和儿童全球评估量表（CGAS）的测量。结果显示量表分数均显示有统计学差异。另有脑电的证据证明tDCS治疗确实能改善孤独症患者的症状，同样对20名孤独症儿童（5~8岁）进行F3（左DLPFC）的TDCS真刺激和假TDCS刺激（1mA）。结果观察到PAF(α波峰值频率）在刺激部位显著增加，PAF的增加与受TDCS影响的ATEC的改善显著相关。除了可以观测PAF值，MER值（最大平均信息量比率）也可以作为一个观测指标，孤独症儿童MER值低于正常对照儿童，对13名ASD儿童[平均年龄（6.3±1.7）岁]左侧DLPFC进行10次tDCS（1mA）治疗后，孤独症患者MER值显著升高，结论是tDCS应用于左侧DLPFC可以影响大脑复杂性[14]。现有证据表明tDCS在儿童和青少年中治疗ASD的潜在用途是令人鼓舞的。这表明TDCS能暂时减轻相关症状，并根据父母的报告和临床观察，发现其能改善语言和其他相关症状。
2.3右侧背外侧前额叶皮质紧张性症状是临床精神科急性综合征，是一种病程可以反复及循环的脑部疾病。可表现为抑郁、狂躁、昏迷、错乱，最终出现精神衰退等。紧张性症状和ASD的共同发生可能是由于神经元回路中的共同异常。前额叶皮层的部分区域的改变被认为在紧张症以及ASD中发挥关键作用。有学者对一名12岁患有孤独症同时也患有紧张症的女孩做TDCS（1mA）治疗，将阴极位于右背DLPFC进行了28天的治疗。结果表明在治疗期间和治疗结束时记录到紧张症状减轻约30％。这个实验是个案研究，需要更多临床试验来验证试验结论，所以后期可以按此试验思路增加被试患者例数，再分析试验结果，评估TDCS是否可以作为紧张症和孤独症的有效治疗方法。2.4后顶叶皮层（PPC）PPC被称为“联想”皮层区域，因为它既不是严格的感觉也不是运动，而是结合来自许多大脑区域输入的感觉，包括体感、听觉、视觉、运动，并且整合了来自皮质下区域的本体感受和前庭信号。在发挥集中注意力的作用时，大脑顶叶皮层做出了十分关键的贡献。有研究发现患有高功能孤独症和阿斯伯格综合症的成年人在中央呈现的面部的左侧显示出减少的眼睛注视，具有高孤独症特质（ALT）的成年人在观察非面部刺激时也发现了类似的模式[15]。38名ALT本科大学生参与了Greyscales任务和非侵入性tDCS（2mA）刺激PPC实验，这项研究将反映相对半球激活的注意力任务与tDCS结合起来，通过行为学范式前后检测差异表明可以降低具有低和高水平孤独症样特征的健康个体之间的注意力差异。tDCS能通过刺激或破坏神经典型个体的PPC激活来引起空间注意力的变化，并通过刺激左DLPFC改善ASC患者的社会功能[15]。

3总结与展望

作为临床治疗新方向，TMS和tDCS均可有效改善孤独症患者的临床症状。并且有文献已经证明采用磁刺激和电刺激物理治疗没有严重的副作用，且比传统的行为疗法更有效。TMS主要能改善的症状有：提高社会认知，减少刻板行为，改善选择性注意缺陷，提高执行功能。tDCS主要改善的症状有：改善社会认知，多动，不顺从，紧张感与注意力。目前对于TMS和tDCS的研究仍然还存在一些局限性。对于TMS而言，首先对于安全性的问题研究较少，没有明确共识多大的孩子能进行干预。其次，孤独症谱系障碍治疗的最佳时机以及治疗的最佳年龄有待进一步研究。大部分TMS研究所采用的靶点是DLPFC，但有些功能无法通过刺激DLPFC来改善，例如：语言功能，社交能力和情绪控制能力，因此还需要尝试其他靶点以改善孤独症谱系障碍患者相关核心症状，例如：大脑颞叶损伤会导致言语障碍、情感思维障碍、行动障碍，这些都是孤独症患者典型的症状，未来我们也可以用将颞叶区域作为TMS干预有希望的靶点。最后，很多对于孤独症TMS和tDCS治疗的实验都没有设置双盲和加刺激对照，这会导致人们对实验的结果真实性产生些怀疑，未来在开展相关研究的时候要注意相关问题，在设置双盲的同时设置假刺激组，以保证实验的更高准确性，寻找更多循证依据。

参考文献

[1]ColeEJ,BarracloughNE,EnticottPG.InvestigatingMirrorSystem(MS)ActivityinAdultswithASDWhenInferringOthers'IntentionsUsingBothTMSandEEG[J].JAutismDevDisord,2018,48(7):2350-2367.
[2]SciaraAN,BeasleyB,CrawfordJD,etal.NeuroinflammatoryGeneExpressionAlterationsinAnteriorCingulateCorticalWhiteandGrayMatterofMalesWithAutismSpectrumDisorder[J].AutismRes,2020,13(6):870-884.
[3]曹鹏飞,姜楠,李宁,等.重复经颅磁刺激联合托莫西汀治疗注意缺陷多动障碍患者的临床对照研究[J].临床精神医学杂志,2020,30(4):269-272.