儿童神经发育性疾病的基础和临床研究

主要完成人员：李斐，李伟广，俞珏华，余永国，邓世宁，徐明玉，徐天乐，沈理笑，盛晓阳，王惠

主要完成单位：上海交通大学医学院附属新华医院/上海市儿科医学研究所

该项目荣获2020年度上海医学会科技奖青年奖。

前言

儿童神经发育障碍性疾病（NeuroDevelopmentalDisorders，NDDs）是由于多种遗传性或者获得性病因影响大脑多脑区包括认知、运动、社会适应能力、行为等的慢性发育性脑功能障碍性疾病，主要包括发育迟缓/智力障碍（DD/ID）、孤独症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷多动障碍（ADHD）等疾病；同时该病常共患多种其他疾病，如高达40%的NDDs儿童会出现合并喂养/进食障碍。NDDs发病率及致残率均较高，是一类严重影响儿童健康水平的慢性疾病，也是全球脑计划中儿科亟待解决的重大问题之一。目前，由于NDDs相关神经发育机制尚不明确，导致治疗手段局限。以孤独症为例，目前仍然以康复为主，无有效治疗手段，探索病因并寻找新型治疗方案仍是当前神经生物学和药理学的重要课题。同时儿童NDDs临床表型异质性强、病因复杂，导致早期诊断、早期干预困难，因此寻找导致上述儿童不良神经结局的高危因素是预防此病的重要措施。

现有研究显示，遗传因素在儿童NDDs发病占有重要地位。尽管近年来高通量基因检测技术快速发展和更新，已证实若干基因突变或染色体异常可能导致NDDs，但是上述技术对于辅助我国NDDs儿童临床诊断的效能如何尚属空白。此外，目前基于大量NDDs相关新基因或新位点发现之后，对其功能解析以及基因型-表型分析欠缺；由于与人类种属差异大，在啮齿类动物上的研究（尤其认知功能研究）和发现往往无法在人类复制，这一系列瓶颈问题为遗传学从实验室到临床应用设置障碍，也造成药物研发和临床转化壁垒。

项目组长期从事儿童NDDs相关的基础和临床研究，针对上述临床需求和转化壁垒，从病因学、临床诊疗学和预防学3个层次对儿童NDDs展开研究，在基础和临床研究获得一系列成果，并加以推广应用，对推进中国儿童NDDs疾病诊疗和预防作出贡献。

1项目成果

成果1：发现影响神经发育障碍的系列危险因素，揭示其神经损伤机制，并针对病因进行社区干预和成果转化，改善儿童神经结局。

（1）发现妊娠期严重孕吐是子代自闭症、多动症等诸多不良神经结局的高危因素，揭示前额叶多脑区表面积和体积减少是其暴露损伤机制。

（2）在围产期高危因素研究方面，修正了5分钟Apgar评分的临床适应范围。研究发现，在现代医疗环境下该工具对婴儿死亡和神经结局不再具有预测作用，该结果被美国布朗大学著名的围产医学家AbbotRLaptook教授在为《柳叶刀》撰写述评中引用。

（3）发现童年心理创伤与青少年14岁左右的暴食行为及肥胖密切有关，明确其损伤机制与额极-下丘脑间调控环路受损有关，额极脑区体积减小是早期预警指标，并揭示中央杏仁核mTORC1通路介导的记忆强化了机体对高糖食物的渴求。

（4）研究了不良口味暴露导致的厌恶性味觉记忆的机制和干预策略，发现新型离子通道酸通道受体可通过调节岛叶突触可塑性参与消退过度增强的厌恶性味觉记忆。

（5）发现婴幼儿期的儿童食物过敏和哮喘与学龄期多动症有关，同时针对病因进行社区婴幼儿膳食营养干预，在改善免疫的同时，成功改善儿童注意力和其他神经结局。

成果2：发现自闭症、多动症早期预测和早期诊断相关的影像学、遗传学标记物，在全球率先基于基因编辑成功建立瑞特综合征孤独症猴模型，推动发病机理和药物研发研究。

（1）基于核磁技术寻找帮助自闭症、多动症早期预测和早期诊断的影像学生物标志物，发现中枢默认网络

（DMN）内连接障碍是自闭症共性特征；而左楔叶灰质体积缩小很可能成为多动症早期分型和预测的影像学标记物。

（2）研究发现，染色体微阵列分析（CMA）和全外显子测序（WES）联用的策略在自闭症遗传检出率超过10%，为自闭症早期诊断以及高风险人群（如自闭症同胞）早期筛查提供依据。

（3）在全球首次利用基因编辑技术成功建立瑞特综合征猴模型，MECP2基因突变的小猴表现出非常类似ASD患者的一系列病理和行为学特征：例如主动社交接触变少，刻板样行为变多等。

成果3：提出适合低龄自闭症儿童干预的新策略。

（1）鉴定出莪术醇、甲基丁酚、槲皮素等植物化合物，因其效果温和，副作用小、安全性高的特点，为自闭症、多动症膳食干预提供线索。经过筛选，成功鉴定出系列植物化合物莪术醇、甲基丁酚、槲皮素等GABA(A)受体的新型协同配体，证明槲皮素通过调控前额叶皮层兴奋/抑制平衡，缓解模式小鼠的多动症状。

（2）先后发起2项临床干预试验——开盲（ChiCTR-OPC-16008336）和随机双盲安慰剂对照试验（NCT03156153），研究均显示为期3月布美他尼干预可安全有效改善3～6岁自闭症患者社交沟通和感知觉障碍等核心症状，同时结合先进的磁共振波谱技术（MRS）显示干预效果与调整岛叶脑区GABA功能有关，为低龄重度自闭症患儿提供新型干预方案。

2特色与创新

（1）发现妊娠期严重孕吐是子代自闭症、多动症等诸多不良神经结局的高危因素，童年心理创伤与青少年14岁左右的暴食行为及肥胖密切有关，进一步揭示这些高危因素的神经损伤机制，并针对病因进行社区干预和成果转化，改善儿童神经结局。

（2）发现自闭症、多动症早期预测和早期诊断相关的影像学、遗传学标记物，明确高通量遗传分析策略辅助我国NDDs临床诊断的效能并进行功能研究。此外，在全球率先基于基因编辑成功建立瑞特综合征孤独症猴模型，推动发病机理和药物研发研究。

（3）提出适合低龄自闭症儿童干预的新策略，探索先导化合物，研究疾病，老药新用，开发出具有临床疗效的药物。

3科研团队概况

目前，团队在李斐教授的带领下，在国家、上海、新华医院对科研投入的大力支持下，克服困难，不断探索，先后承担国家自然科学基金重点项目、面上项目、优秀青年项目、重大培育项目及青年项目，上海市重大专项子项目、上海市重点项目等省部级课题多项。在科研产出和影响力方面，研究团队发表了百余篇SCI收录论著，其中相关成果被Lancet、AmericanJournalofPsychiatry等杂志引用和点评，单篇最高他引105次。相关研究成果促进美国儿科学会和产科委员会指南政策更新，写入国际教科书系列TheSAGEHandbook：ClinicalNeuropsychology分册，并写入全国儿科多动症专家共识及全国儿科自闭症专家共识；受邀在世界多动症大会和国际神经精神药理学会世界大会发言；并作为执行主席牵头组织香山会议“自闭症和阿尔兹海默症诊断的创新探索”并进行主旨发言。

李斐团队关注领域热点，切合临床需求，基础和临床相互转化，相互促进。目前已经指导相关医疗机构改变临床路径，提高诊疗手段，服务广大病患，为此团队获得上海市医学会科技奖青年科技奖，李斐教授获得“国之名医青年新锐”称号。团队成员在李斐教授带领下，成长为研究员或者教授，获得国家自然科学基金及上海市科研课题多项，多项科研成果为儿童健康成长发挥了积极作用。