布美他尼改善3-6岁孤独症患儿症状

文章来源：【公众号】自闭症医学进展；ID号：woniubbhealth

Improved symptoms following bumetanide treatment in children aged 3 to 6 years with autism spectrum disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial是上海交通大学医学院附属新华医院李斐教授领衔团队，与复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授、罗强副研究员团队、英国剑桥大学BarbaraJSahakian教授团队等合作于2021年发表在ScienceBulletin上的一篇研究型文章，该研究是基于高循证的随机双盲安慰剂平行对照试验（RCT）的实验设计而开展的一项注册临床研究，也是目前国际上单站点最大样本量的临床试验。

研究背景

孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorder，ASD）是一种早期发作的神经发育障碍性疾病，通常症状将伴随患者一生。目前尚没有治愈方法，也没有经过美国食品药品管理局（FDA）批准的药物来治疗其核心症状（包括社会交往障碍和受限以及重复刻板行为等）。

布美他尼是磺胺类的环利尿药，可用于治疗心力衰竭。布美他尼能够干扰肾cAMP和/或抑制钠钾ATPase泵，改变了近端小管中的电解质转移，促进钠、氯化物和水的排泄，从而发挥利尿作用，也常被用于大剂量速尿无效的患者。

曾有文献报道，布美他尼治疗可能改善ASD患者的症状，包括社交、互动和狭窄兴趣，并且可能减轻ASD患者症状的严重程度。布美他尼应用于自闭症患者，基于如下假设：布美他尼作为钠-钾-氯（Na-K-Cl）共转运体（NKCC1）的拮抗剂，可以调节中枢神经系统的氯离子稳态，从而恢复自闭症相关的脑功能。但同时也存在包括低血钾、食欲不振、脱水、乏力等副作用。但是，由于样本量小、年龄跨度大和缺乏安慰剂对照，布美他尼对小年龄自闭症患者的安全性和有效性尚不明确。此外，布美他尼本身的利尿作用也会对RCT研究的盲法设计构成重大挑战。通过对患者的照养者进行干预前教育，联合膳食补充方案，该研究设计最大程度降低了布美他尼利尿作用（如利尿、低血钾症）对双盲法的影响。

研究方法

本研究选取120名3-6岁的ASD患者，随机将其分为实验组和对照组，进行双盲实验。实验组每天两次口服0.5mg布美他尼，对照组每天服用相同剂量的安慰剂，持续三个月后，比较实验组和对照组ASD核心症状的改变。研究还采用一种新型神经影像技术即磁共振波谱（MRS）技术无创监测实验前后ASD儿童岛叶皮质内γ-氨基丁酸（GABA）以及谷氨酸的浓度变化，旨在探究两种物质与ASD核心症状之间的关系。

主要结果

1.入组的120名ASD儿童，随机分为实验组（60名）和对照组（60名），实验组和对照组均有58名受试者完成三个月的试验；患者的平均年龄为4.12岁，其中，84%的患者为男性；根据《儿童孤独症评定量表》（ChildhoodAutismRatingScale,CARS），患者平均CARS得分为38.17分；有71％的患者出现严重症状，且CARS总分超过36。

2.经治疗后，布美他尼组CARS的总评分平均下降2.23（SD=1.29）分，而安慰剂组CARS总得分平均降低1.28（SD=0.91）分；经布美他尼治疗后，在CARS项目中，项目1（人际关系障碍）和项目13（活动水平）得分也有显著下降，但ADOS得分没有明显变化。

3.与实验前相比，受试者岛叶皮质中的GABA/N-乙酰天门冬氨酸（GABA/NAA）比值在经过3个月的干预后有明显下降，其中，布美他尼组降低了0.0439，安慰剂组降低了0.0002；排除年龄、性别等因素后，布美他尼组和安慰剂组之间GABA/NAA比值的变化存在显著差异，而谷氨酸则没有该变化；说明像通过布美他尼组的CARS总分测得的那样，GABA的变化可预测症状严重程度的变化，但在安慰剂组中则没有该效果。提示布美他尼对孤独症的正向治疗作用，可能部分通过调节特定脑区的GABA功能。这些发现为基于动物研究提出的假设机制提供了影像学证据：布美他尼通过调节氯离子稳态来恢复GABA功能。

由于自闭症可能存在的的病因异质性，RCT报道中的不同患者对布美他尼治疗效果存在差别。在未来的研究中，一方面需要基于大样本和多中心研究进一步明确布美他尼的临床意义，另一方面也要考虑自闭症病因、病理机制等，找寻适用布美他尼的生物标志物，进而明确布美他尼的最佳适用人群。

结论

该试验在3至6岁的ASD儿童中发现，持续3个月每日两次口服0.5mg的布美他尼对于改善ASD的核心症状是安全有效的，提示布美他尼有望成为低龄患儿适用的新型干预药物。

此外，布美他尼对ASD的治疗作用与岛叶皮质中GABA的水平变化有关，这为阐明布美他尼的治疗机制提供了基础。

参考文献：Y.Dai,L.Zhang,J.Yu,X.Zhou,H.He,Y.Ji,K.Wang,X.Du,X.Liu,Y.Tang,S.Deng,C.Langley,W-G.Li,J.Zhang,J.Feng,B.J.Sahakian,Q.Luo,F.Li,Improvedsymptomsfollowingbumetanidetreatmentinchildrenaged3to6yearswithautismspectrumdisorder:arandomized,double-blind,placebo-controlledtrial,ScienceBulletin(2021).doi:https://doi.org/10.1016/j.scib.2021.01.008