肠道微生物与孤独症谱系障碍关系的研究进展

闻芳 

首都医科大学附属北京儿童医院神经内科，北京 100045

关键词: 肠道微生物; 孤独症谱系障碍; 研究进展

中国图书分类号: R173 

文献标识码: A 

文章编号: 1001-4411( 2018) 14-3358-03; 

doi: 10. 7620/zgfybj. j. issn. 1001－4411. 2018. 14. 78

中国妇幼保健 2018 年 7 月第 33 卷第 14 期 Maternal and Child Health Care of China. July 2018，Vol. 33，No. 14

孤独症谱系障碍 ( ASD) 是一种于婴幼儿期发病的严重的广泛性发育障碍。ASD 可导致患儿行为和交流障碍，部分患儿于 2 ～ 3 岁时即出现神经退行性病变，语言和社交技能完全丧失［1－2］。有关 ASD 的研究主要集中在基因方面，近年来的研究表明一些环境因素，包括产前或产后暴露于有毒有害物质，胃肠道微生物的变化，饮食因素和过敏可能对 ASD 的发生、发展产生影响，其中肠道微生物对通过微生物—肠—脑轴影响大脑发育和功能，与 ASD 等神经系统发育障碍有关［3］。现对 ASD 儿童肠道微生物的变化、影响及治疗进行综述。

1 微生物—肠—脑轴及微生物定植影响因素

微生物—肠—脑轴的一般构架包括中枢神经系统、神经内分泌系统和神经免疫系统，自主神经系统的交感和副交感神经分支、肠神经系统和肠道微生物。肠道和大脑之间的双向信号传导通路的改变可能与 ASD 等神经系统发育性疾病有关。随着微生物调控健康与疾病作用的发现， “微生物—肠—脑轴”受到广泛关注，肠道微生物在肠－脑交流中起着重要的作用。“微生物—肠—脑轴”是沟通微生物、肠道及大脑功能的重要网络，肠道微生物可影响肠道与大脑的发育和功能，而大脑能调控肠道功能和微生物群落结构功能。微生物定植需要遗传与环境共同作用，出生胎龄、分娩方式、喂养方式均对婴幼儿肠道菌群定植产生重要影响。现有研究表明宫内环境有细菌的存在，可能是由于母亲菌群的异位通过循环系统和胎盘进入宫内。孕期健康如孕期饮食、应激压力、抗生素及致病微生物等因素可能影响胎儿微生物群落结构，而孕期健康与孤独症谱系障碍/注意力缺陷多动障碍等神经发育障碍有关［4］。Theije 等［5］的最新研究结果显示，健康母鼠产前若暴露于抗癫痫药物丙戊酸则对婴儿具有致畸作用，导致子代肠道菌群结构异常，表现为 厚 壁 菌 门 ( Firmicutes ) 和 拟 杆 菌 门 ( Bacte-roidetes) 细菌数目增加等。由于这种早期肠道菌群结构改变干扰了子代小鼠中枢神经系统的发育，可使其产生类似自闭症的行为。肠道微生物群落结构的建立和神经系统的发育有相似的关键发育时期［4］，微生物对神经系统发育的影响可能有关键的时间窗和脑区特意性［6－7］。婴幼儿期等肠道微生物构建关键时期的紊乱可影响大脑发育和功能，可能影响如孤独谱系障碍等神经系统疾病的发生、发展过程。

2 ASD 患儿胃肠问题及肠道微生态

改变ASD 患儿胃肠常见的问题依次是慢性便秘、腹泻及腹痛。其他异常有胃食管反流、血便、呕吐、腹胀、喂养问题以及一些病理表现，比如食管炎、胃炎、小 肠 结 肠 炎、肠 神 经 系 统 异 常 及 功 能 性 肠病等［8－9］。2014 年，一项纳入 499 例 ASD、324 例发育落后及 137 例正常儿童的对照研究［10］显示，同正常发育儿童相比，ASD 与发育落后儿童出现至少一项胃肠症状的可能性更高; 对于 ASD 患儿，有频繁腹痛、腹胀、腹泻、便秘或排便疼痛的患儿与无相应胃肠症状的患儿相比，在易激惹、社交退缩、刻板行为及多动方面的评分更差。2012 年 Gorrindo 等［11］的研究发现，胃肠不适同 ASD 严重度间存在关联。肠道微环境相关危险因素中研究最多的是肠道菌群失调或构成改变。很多研究发现 ASD 患儿肠道菌群发生了菌群结构和数量的变化，ASD 患儿经常存在便秘、腹泻和胃食管反流等胃肠问题，可能与肠道菌群的改变有关［12］。Parracho 等［13］观察发现，自闭症患儿肠道菌群结构异常，主要表现为肠道厌氧梭状芽孢杆菌种类和数目明显增多，如艰难梭状芽孢杆菌。Tomova 等［14］研究发现，与健康对照相比 ASD 患儿拟杆菌门与厚壁菌门的比例显著降低，乳酸菌群的含量增加，与此同时脱硫弧菌的含量增高，而且线性关联表明 ASD 症状的严重程度与脱硫弧菌的含量成正相关。Kang 等［15］研究发现，ASD 患儿粪便中普氏菌属、粪球菌属和未分型的韦荣球菌科的含量降低。Adams 等［16］研究发现，ASD 患儿肠道中双歧杆菌的含量减少而乳酸菌的含量增加，其他菌群和酵母菌的含量相似。相关研究［17］结果表明，孤独症患儿与正常儿童相比在婴儿期使用了更多的抗生素，部分 ASD 患儿伴有不同程度的胃肠道症状和肠道微生态改变，肠道微生态改变或失调可能导致类孤独症样行为改变［18］。

3 肠道微生物影响孤独谱系障碍的主要途径

3. 1 免疫途径 人体内 70% ～ 80% 的免疫细胞聚集在肠道形成肠道相关淋巴组织起着防御免疫功能。共生细菌、肠上皮细胞和黏膜免疫细胞共同维持肠道内环境的稳态平衡。当肠上皮的屏障完整性遭受破坏时或肠道微生态系统失调时，病原体异位可激活免疫系统产生免疫应答，导致外周炎性介质增加。脂多糖和相关细胞因子可通过信号改变、刺激迷走和脊髓传入神经、通过循环系统进入血脑屏障等途径影响大脑功能，包括参与神经变性、修复和引起焦虑、抑郁等行为改变［19－20］。研究发现 ASD 患儿胃肠道内存在多种炎症［21］，这些炎症可能是肠道微生物紊乱使免疫系统失衡的结果。

3. 2 

内分泌途径 肠内有多重内分泌细胞，分泌多种激素及相关信号分子影响胃肠活动及其他系统活动。肠道微生物可调节肠内分泌细胞的分泌活动，影

响多种物质的合成与分泌。5－羟色胺 ( 5－HT) 是肠脑交流中重要的神经递质，由肠嗜铬细胞分泌，起影响胃肠活动、疼痛感觉和调节情绪、认知等作用。ASD 患儿体内 5－HT 明显增多，大量合成的 5－HT 如果不能被及时有效地利用，反而会影响大脑发育，引起下丘脑室旁核中催产素的降低，并增加杏仁核中降血钙素相关基因多肽水平，从而影响到对 ASD 儿童至关重要的社会互动行为［22］。乳酸杆菌和双歧杆菌能够产生 y氨基丁酸 ( GABA) ，链球菌和肠杆菌能够产生 5－羟色胺，链球菌也能产生乙酰胆碱，这些神经递质参与影响神经功能［23］。

3. 3 

代谢产物途径 肠道共生菌能代谢产生维生素、脂肪酸及胆汁酸等产物，转移至循环系统参与调控代谢、免疫及中枢活动。短链脂肪酸 ( SCFAs) 多为厌氧菌发酵产物，如乙酸、丙酸及丁酸等，可通过血脑屏障进入中枢参与代谢，特别对于影响早期大脑发育、参与细胞信号传递起重要作用［24］。过高的丙酸水平可产生类孤独症样行为改变［24］。肠道菌群可影响血 脑屏 障 通 透性，SCFAs 可 能在 其 中 起 重 要 作用［25］。肠道菌群还能调节多不饱和脂肪酸 ( PUFAs)的代谢，如二十碳五烯酸 ( EPA) 、二十二碳六烯酸( DHA) 等，对大脑发育和功能起重要作用［26］。ASD患儿粪便中总的短链脂肪酸的浓度增高［27］。因此，推测部分肠道菌群的代谢产物如丙酸，通过肠—脑轴作用于中枢神经系统，可能是诱发 ASD 的一个环境因素。

4 ASD 的肠道微生物治疗

Hsiao 等［28］发现，自闭症模型小鼠肠道菌群严重失衡，如模型鼠粪便中毛螺菌属 ( Lachnospiraceae)细菌数目是野生型小鼠的 4 倍; 将脆弱拟杆菌植入模型小鼠肠道，即可使肠道菌群失衡得以纠正，肠道中毛螺旋菌属细菌数目回复至野生小鼠水平，而且模型鼠也因脆弱拟杆菌的植入其行为学表现为焦虑和重复性动作显著减少，与野生型小鼠相比，模型鼠血液中多种代谢产物表达水平均发生显著变化，其中以 4－硫酸苯乙酯 ( 4－EPS) 的化学成分最为明显，其表达水平高达野生小鼠 46 倍。随后将脆弱拟杆菌植入自闭症模型鼠肠道，发现模型鼠 4－EPS 表达水平回复至正常水平，若经静脉注射 4－EPS 则可诱发野生型小鼠出现类似自闭症的行为。为了验证微生物是否对改善孤独症胃肠道问题有效，研究人员给断奶后的孤独症小鼠口服益生菌脆弱拟杆菌进行治疗，结果发现孤独症小鼠类似焦虑的行为、刻板重复的行为及交流障碍行为均有不同程度的好转，口服多型拟杆菌治疗后可得到类似的效果［28］。Sandler 等［29］认为，抗肠道梭菌治疗可减轻自闭症患儿的症状。有研究者采用万古霉素治疗自闭症患儿肠道中的梭菌，10 例患儿中 8例症状显著改善［30］。33 例 ASD 儿童服用含有 种益生菌的胶囊和 1 种来自乳酸菌裂解物的免疫激活剂21 d 后，29 例儿童的语言沟通、社会交往、感觉、认知以及行为等方面的症状明显改善［31］。

5 总结与展望

ASD 是一个全身系统性疾病，肠道微生物能够通过肠—脑轴联系中枢神经系统对机体的健康和疾病产生影响，各途径是相互联系、相互作用的。肠道微生物影响疾病的机制研究中要分清 “因果关系”，即微生物群落结构功能的改变是疾病的起因还是疾病本身对微生物组产生了影响［32］。部分机制研究开展在动物实验上，同样的作用机制是否适用于人体仍需进一步研究。由于人体肠道微生物菌落结构受年龄、性别、饮食营养、疾病与抗生素等多方面复杂的影响，给临床研究的设计带来一定的难度。微生物制剂能维持肠道微生态平衡和改善行为认知障碍患儿的胃肠道症状及行为症状，对于影响大脑发育和功能具有深远意义，目前仍未清楚益生菌的额外添加对未成熟的肠道微生态系统会带来的长远影响，益生菌对婴幼儿和成人肠道微生态系统的长远影响是否存在差异。肠道微生物与大脑发育和功能之间的相互影响机制及其有效性及安全性仍需进一步研究。

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