肠道菌群与孤独症谱系障碍关系的研究进展

张春艳1,2，朱路文1,2，唐强1,2,1. 

黑龙江中医药大学第二临床医学院，黑龙江哈尔滨市 150040；2. 黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨市 150001

通讯作者：唐强，E-mail：tangqiang1963@163.com

基金项目：1. 黑龙江中医药大学科研基金项目(No. 201517);2. 黑龙江中医药大学附属第二医院科研基金项目(No.YM-201704)

摘要   随着微生物与大脑相互作用研究的深入，越来越多的科学家认识到肠道菌群对孤独症谱系障碍(ASD)患儿大脑和行为的重要性。目前，主要的研究集中于探究肠道微生物对 ASD 的致病机制。肠道微生物组与中枢神经系统的双向调节主要通过调节单胺类神经递质、下丘脑-垂体-肾上腺轴激活和神经免疫激活等途径来实现。微生物-肠-脑轴失衡可影响行为表型，导致 ASD。因此，通过调节肠道微生物组来治疗 ASD 是今后的研究热点。本文对 ASD 肠道微生物组的研究现状进行总结，为肠道微生物组对神经心理的调控寻找更多的证据，以便能更好地理解微生物-肠-脑轴的潜在机制。

关键词 孤独症谱系障碍；微生物-肠-脑轴；综述

Advance in Relationship between Autism Spectrum Disorders and Microbiome (review)

ZHANG Chun-yan1,2, ZHU Lu-wen1,2, TANG Qiang1,2

1. Rehabilitation Medical College, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin, Heilongjiang 150040, China;2. The Second Affiliated Hospital, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin, Heilongjiang 150001, China  Correspondence to TANG Qiang, E-mail: tangqiang1963@163.com

Supported by Heilongjiang University of Chinese Medicine Project (No. 201517) and the Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine Project (No. YM-201704)

Abstract   It has been increasingly recognized that the presence of a healthy and diverse gut microbiota is important to the develop‐ment of central nervous system and emotional processing for children with autism spectrum disorders (ASD). The inter‐connection of gut microbiome and brain function has significantly contributed to establishing the microbiota-gut-brainaxis as an extension of the well-accepted gut-brain axis concept. The bidirectional interaction between the gut microbiotaand the brain occurs through various pathways including serotonin, hypothalamus-pituitary-adrenal axis, neurotrophin,and the immune system. The microbiota-gut-brain axis has been shown to influence the behaviors associated with neuro‐psychiatric conditions. Modulation of this gut microbiota as a novel therapy for ASD is gaining interest. This paper sum‐marized the status of neuropsychological microbiome, which provided evidence supporting the role of gut microbiota inmodulating neuropsychological functions of the central nervous system and exploring the potential underlying mecha‐nisms.

Key words: autism spectrum disorders; microbiota-gut-brain axis; review

[中图分类号] R749.93 [文献标识码] A [文章编号] 1006⁃9771(2019)03-0319-05

[本文著录格式] 张春艳,朱路文,唐强 . 肠道菌群与孤独症谱系障碍关系的研究进展[J]. 中国康复理论与实践,

2019, 25(3): 319-323.CITED AS: ZHANG Chun-yan, ZHU Lu-wen, TANG Qiang. Advance in Relationship between Autism Spectrum Disorders and Microbiome (review) [J]. Chin J Rehabil Theory Pract, 2019, 25(3): 319-323.

中国康复理论与实践 2019年3月第25卷第3期 Chin J Rehabil Theory Pract, Mar., 2019, Vol. 25, No.3

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorders, ASD)是一组以社交障碍、重复刻板行为和狭隘兴趣为主要特征的神经发育障碍性疾病。ASD病因至今不明，目前认为遗传和环境因素共同导致 ASD 的发生。近年来，ASD 的发病率急剧上升。美国疾病预防控制中心报道，在 0~8 岁儿童中 ASD 患病率 2012 年为1/68，而 2018 年达 1/59[1]。ASD 除上述核心症状外，还常共患胃肠道功能紊乱(如便秘、腹痛、腹泻和呕吐等)。与正常儿童相比，ASD 共患胃肠道功能紊乱的可能性更高[2]。与 ASD 家族中发育正常的兄弟姐妹相比，ASD 共患胃肠道症状发生率更高。有胃肠道症状的ASD 患儿社交障碍和行为异常更明显，影响患儿生活自理和融入社会的能力。胃肠道症状与社会交往障碍和异常行为的相关性可能与“微生物-肠-脑轴(microbiota-gut-brain axis, MGBA)”作用关系密切。胃肠道与中枢神经系统之间的双向调节被称为MGBA 作用。该轴是综合性的生理概念，综合胃肠道和中枢神经间所有神经传导、内分泌和免疫学信号的传输。

本文将依据 MGBA 作用，将肠道菌群对 ASD 的行为学和ASD 分子表型进行综述。

1 肠道菌群对 ASD 的行为学影响

1.1 肠道菌群对 ASD 模型的行为学影响

肠道菌群通过 MGBA 影响动物和人类的行为。目前动物实验通过无菌动物(germ-free, GF)移植微生物、大剂量广谱抗菌药物干预无特定病原体(specific pathogen free, SPF)动物、向动物移植特定病原菌和喂食益生菌等证实肠道菌群与动物的行为学相关。小鼠肠道菌群的结构和菌群数量改变可影响小鼠社交行为。Desbonnet 等[3]通过三箱社交实验观察 GF 鼠的社交能力和社交偏好，结果与正常发育小鼠相比，GF 鼠社交互动时间减少，表现出 ASD 样行为表型，经过脆弱拟杆菌治疗可以逆转ASD 行为表型[4]。

母体免疫活化(maternal immune activation, MIA)导致 ASD小鼠肠道菌群改变，以梭状芽胞杆菌和拟杆菌属为显著，给予脆弱类杆菌治疗，可以降低肠道黏膜屏障的通透性，增加紧密连接蛋白质表达，减少炎性细胞因子如白细胞介素(interleukin,IL)-6 的表达，改善肠道的炎性环境，使有毒物质不能进入脑内，减低脑内炎症的发生，进而使 ASD 鼠社会交往、重复刻板、感知异常和焦虑症状得到改善[5]。de Theije 等[6]的研究显示，母鼠产前暴露于丙戊酸钠环境导致子代肠道菌群结构异常，以厚壁菌门和拟杆菌门数目增加显著，说明肠道菌群结构改变影响子代小鼠中枢神经系统的发育，可产生类似ASD的行为。BTBR T+tf/J(BTBR)鼠社交行为减少，刻板行为增多，肠道菌群改变，肠道黏膜通透性增加，免疫状态改变。Coretti等[7]的研究表明，Parabacteroides 和 Sutterella 菌属增加，Deha‐lobacterium 和 Oscillospira 菌属减少，可能是 BTBR 鼠行为改变、肠道通透性增加和结肠炎性状态相关的驱动因素。BTBR小鼠、Shank3B 小鼠和 VPA 小鼠中 L. reuteri 水平有明显的降低，给予益生菌治疗可以减轻上述小鼠的社会行为异常[8]。

1.2 肠道菌群代谢产物对 ASD 模型的行为学影响

肠道菌群代谢产生的脂肪酸、胆汁酸和维生素等产物转移至循环系统，参与调控代谢、免疫调节和中枢神经发育等活动。肠道菌群的代谢物短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SC‐FAs)，包括乙酸、本体酸(proprionic acid, PPA)、丙酸、丁酸,异丁酸、戊酸和异戊酸等。PPA 主要由梭状芽胞杆菌、拟杆菌门和脱硫孤菌属分解产生，可以穿过血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)导致类似 ASD行为。研究表明，在大鼠侧脑室内注射 PPA，可导致大鼠社会行为改变，可能是通过多巴胺和血清素等神经递质来影响大脑功能，引起行为改变[9]。

丁酸可合成神经递质多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素，影响中枢神经系统及其外周的行为活动。乙酸、丙酸和丁酸等可通过 BBB 进入中枢神经系统参与代谢，特别是对于早期大脑发育和细胞信号传递起重要作用[10]。过高的丙酸水平可产生类 ASD 样行为改变。Nankova 等[11]的研究表明，丙酸和丁酸通过调节 PC12 细胞中 c AMP 应答元件结合蛋白(c AMP responseelement binding protein, CREB)依赖的儿茶酚胺类神经递质参与ASD。总之，肠道菌群及代谢产物与各种 ASD 模型的行为问题有相关性，可能在 ASD 的基因和环境因素中充当一个重要的介质[12]。

1.3 肠道菌群对人类 ASD 的行为学影响

Wang 等[13]认为，与正常发育的对照组相比，ASD 患者肠道脱硫菌属、拟杆杆菌和梭状芽胞杆菌增加。Strati等[14]发现与正常人相比，ASD 的厚壁菌门/拟杆菌门比例显著增加，同时发现 ASD 念珠菌是正常人群的两倍。假丝酵母可以释放氨和毒素能诱发 ASD 样行为[15]。鉴于 ASD 患儿有肠道菌群结构异常的情况，许多研究者通过改变肠道菌群来治疗 ASD 胃肠道症状及相关的行为问题，因此将益生菌作为 ASD 综合治疗措施之一。Grossi 等[16]研究 1 例 ASD 并发严重认知障碍的 10 岁男孩，给予 10 种混合的益生菌治疗，干预 4 周，然后随访 4 个月，结果表明，ASD 患儿不但胃肠道症状减轻，还有 ASD 核心症状的显著改善。Santocchi等[17]将 100 例 ASD 学龄前儿童患者分为胃肠组和非胃肠组，给予益生菌和安慰剂治疗 6 个月，结果给予益生菌的 ASD 患儿不但在肠道症状、社会交往、感知认知、刻板行为和适应能力有改善，而且血清脂多糖、瘦素、肿瘤坏死因子 α (tumor necrosis factor α, TNF-α)和 IL-6等都有改变，这说明益生菌可改善胃肠道和社交等行为学障碍，也能治疗分子表型的异常。

1.4 饮食对 ASD 的行为学影响

Malhi 等[18]研究发现，饮食改变也可影响肠道菌群，进而改变社会交往和行为问题。与对照组相比，ASD患儿摄入的水果、蔬菜和蛋白质比较少，每日摄入钾、铜、叶酸和钙也少。ASD 患儿采用口服 Omega-3 治疗，干预 12 周，患儿表现出社交能力的明显提高。无谷蛋白和/或酪蛋白的饮食能通过调整肠道菌群，改善 ASD 行为问题，增强生理功能，提高社交能力[19]。生酮饮食是指高脂肪、低碳水化合物饮食。给予 ASD模型鼠生酮饮食能导致肠道菌群总数量的改变，提高社交能力，减少重复性行为。Newell等[20]发现，生酮饮食可减少粪便中肠道菌群的丰富度，使 ASD 尿液中某些细菌正常，提高社交能力。

2 肠道菌群对 ASD 分子表型的影响

至今 ASD 的病因病机不清楚，科学家们从许多方面提出假说。由于任何单一的假说都不能解释 ASD 的复杂发病机制，因此需要涉及遗传、生化、神经内分泌和免疫等多种因素来解释。通过 MGBA 可将各自独立的假说联系起来，对 ASD 病因病机做出更好的解释，也为治疗ASD提供新的思路。

2.1   遗传因素肠道菌群和遗传因素之间的关系，可能影响 ASD 的发生。例如某些宿主的等位基因位点对肠道菌群的影响，间接调整宿主健康状态。研究者通过比对双胞胎和小鼠品种等方法来衡量肠道菌群的遗传性。尽管许多研究结论存在差异，但仍提供许多有价值的信息。在全基因组关联研究中，研究者发现某些基因能够显著影响肠道菌群。例如由于 5-羟色胺(5-hydroxytrypta‐mine, 5-HT)转运体基因发生变异，使 ASD 患儿外周血清素增多，研究者在小鼠中诱导这种变异，小鼠不但表现出行为重复、刻板和动作迟缓等类似 ASD 的表现，同时出现肠道菌群失调和便秘等肠道功能异常的情况[21]。

Petra 等[22]研究发现，在 ASD 患儿的肠道菌群中脱硫弧菌属显著增加，并且该菌属是 ASD 中较为常见的菌属。通过对ASD 患儿兄弟姐妹的调查发现，其同胞间也可能共同携带该菌属，脱硫弧菌属是 ASD 家族中共同携带的菌属，提示该菌在家族内的传播可能与 ASD 的遗传易感性有一定关联。经过脆弱拟杆菌治疗后，肠道菌群紊乱得以纠正，且 ASD 样行为明显好转[5]。

2.2 单胺类神经递质

5-TH 能神经元系统紊乱是 ASD 的主要神经生化假说。血清 5-HT是第一个被认为可识别 ASD 的生物标志物。5-HT不但在调节神经元分化、迁移、轴突生长以及髓鞘和突触形成中发挥重要作用，也对肠道的运动、感觉以及分泌活动产生广泛影响[23-24]。肠道细菌在调节肠 5-HT 水平中发挥重要作用。80%~95%的 5-HT 受体存在于肠道中，因此，血中 5-HT 水平在很大程度上反映肠道嗜铬细胞(enterochromaffin cell, EC)分泌的 5-HT。大约 30% 的 ASD 患儿血清中 5-HT 都有增加[25]，说明 ASD 患儿体内的血清 5-HT 水平异常是受肠道菌群的影响。Finegold[26]研究发现，GF 小鼠血清 5-TH 水平显著低于 SPF 鼠，这可能是肠道菌群缺失导致的直接结果，也可能是代谢产物影响的继发性结果。例如，由肠道细菌包括梭状芽孢杆菌发酵产生的 SCFA可增加 EC 细胞中 Tphl m RNA 的水平，进而在不改变 5-HT 再摄取转运体(serotonin reuptake transporter, SERT)表达的情况下增加肠道5-HT水平[27]。Sjögren 等[28]的研究表明，ASD 模型小鼠的肠道菌群失调，特别是梭状芽孢杆菌和拟杆菌类，通过脆弱拟杆菌调节肠道菌群，改变胃肠道通透性的缺陷，调整血清吲哚丙酮酸水平，显著降低肠道中5-TH水平，最终纠正ASD相关的行为异常。除了对肠道 5-HT 的影响，肠道菌群也能影响大脑中 5-HT的水平，从而影响 ASD的行为问题。白志余等[29]通过腹腔注射肠内代谢物造成肠道通透性增大的 ASD 动物模型。与对照组大鼠相比，实验组大鼠的反应探索和逃避危险的行为有显著差异，且海马内、下丘脑内和纹状体内 5-HT 含量都明显降低，导致行为异常。ASD 患儿体内 5-HT 明显增多，提示胃肠道 5-HT 分泌失调。如果大量的肠道 5-HT 不能被及时利用，则会影响大脑发育，导致下丘脑室旁核中催产素的降低，并增加杏仁核中降血钙素相关基因多肽水平，导致 ASD 患儿社交互动行为异常和便秘[23]。上述实验说明，肠道菌群对肠道和脑内5-HT的水平都会有影响，从而导致 ASD 的异常行为。MGBA 与 5-HT 的密切联系，为 ASD 的研究提供新的可能及新的思路。

2.3 神经免疫相关分子

胃肠道是人体免疫细胞聚集最多的地方，健康的肠道菌群通过构建黏膜屏障，维持肠道微生态平衡和内环境的稳定，影响机体免疫系统，抵御外来病原微生物的入侵来保护自身[30]。Takeuchi 等[31]通过 GF 小鼠和普通小鼠的免疫特性发现，GF 小鼠存在免疫功能缺陷，经过正常菌群移植后可以使免疫功能恢复。Lutgendorff 等[32]研究发现，ASD 患儿肠道菌群发生菌群结构和数量的变化，影响肠道黏膜免疫反应，动物 ASD 模型和人类 ASD 患者的肠道基底膜 Ig G 和补体 C1q沉着，导致胃肠黏膜细胞的紧密连接蛋白减少[33]，胃肠道黏膜通透性增加[34]，破坏肠黏膜屏障功能。肠道微生态系统失衡和肠道上皮细胞的屏障完整性遭受破坏时，导致许多细菌产物、细胞因子和趋化因子从肠道屏障转移到肠系膜淋巴组织，并通过黏膜免疫细胞激活免疫系统[35]。被激活的免疫系统释放的炎性细胞因子如 IL-1β、Il-6、干扰素-γ(interferon-gamma, IFN-γ)和 TNF-α 等可激活迷走神经，进而调节中枢神经系统的活动和外在的行为表现。此外，IL-1β、Il-6、IFN-γ 和 TNF-α 等细胞因子增高，也可通过血液循环，穿过 BBB，定植到大脑内皮细胞，诱发脑内的免疫反应，影响大脑发育并产生异常行为。因此，ASD患儿胃肠道内存在的多种炎症可能是肠道微生物紊乱引起免疫系统失衡的结果。陈保林等[36]通过脂多糖诱导的 ASD模型进一步证实，小鼠肠道渗透性增加，肠系膜淋巴结和派尔集合淋巴结(Peyer'spatch, PP)中树突状细胞、T 细胞和 B 细胞比例明显增高，肠上皮淋巴细胞增多，而固有层淋巴细胞减少，免疫细胞比例失调明显，细胞因子 IL-6、IFN-γ 和 TNF-α 增高，IL-10 降低。这些提示，小鼠 ASD 样行为，肠道屏障功能降低，免疫细胞比例异常，促炎性 T 细胞功能增强，抗炎性细胞功能被抑制，可能导致肠道黏膜免疫失调。这可能与 ASD 的胃肠道菌群失调和胃肠道炎性症状有关。

2.4 下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴相关分子

HPA 轴对肠道菌群具有广泛影响。目前认为 ASD 患儿常

共患消化系统症状，可能与应激后皮质醇浓度有显著相关性。压力激活 HPA，导致一系列神经内分泌因子的级联反应，调节应激反应、消化和免疫功能。与正常发育的同龄人相比，ASD患儿存在皮质醇分泌增多的同时出现社交互动能力减弱，焦虑明显，智力障碍，适应能力差，语言表达障碍，以及消化系统症状。而 ASD 患儿的 HPA 轴的激活是受炎性细胞因子如 IL-6和TNF-α调控才能激活[37]。HAP 轴在应激状态下分泌皮质醇可对肠道免疫系统有重要作用，同时对肠黏膜通透性也有明显影响，使肠道共生菌构成比发生改变[38]。应激状态下，肠黏膜通透性增加，肥大细胞或紧密连接体断裂，导致病原菌进入体内，菌群发生移位[39]，导致 肠 道 菌 群 结 构 和 组 成 改 变 ， 肠 道 菌 群 平 衡 被 打 破[40]。Crumeyrolle-Arias 等[41]和 Rook 等[42]研究发现，与 SPF 鼠相比，GF 鼠外周循环促肾上腺皮质激素和皮质酮的浓度高。如果将SPF 鼠肠道菌群移植给 GF 鼠后，HPA 轴的应答部分可被逆转例如给予双歧杆菌治疗后，GF小鼠的HPA轴得到逆转。上述研究表明，HPA轴可影响肠道菌群的平衡状态，益生菌可逆转 HPA 轴对肠道菌群的调控。Ferguson 等[43]认为，ASD不但伴随HPA应激后皮质酮表达升高，还有肠道菌群失调的胃肠道症状；唾液乳杆菌和香肠乳杆菌作为益生菌，可以治疗动物应激后肠道菌群紊乱，逆转皮质酮分泌和神经发育异常，增加神经可塑性[44]。

3 展望

肠道菌群与 ASD 关系的证实为治疗 ASD 多了一种可以选择的新手段。目前针对肠道菌群与 ASD 关系已有的研究还尚不构成体系。科学家们正在逐步探索肠道微菌群对中枢神经的影响。随着不断的研究，肠道菌群对 ASD 行为学、遗传、神经生化和免疫等方面的作用逐渐被揭示。肠道微生物组通过对肠-脑轴的调节将可能成为 ASD 研究的热点之一。相信进一步的深入研究必将为肠道菌群与 ASD之间关系找到更多的循证医学证据。

[参考文献]

[1] Baio J, Wiggins L, Christensen D L, et al. Prevalence of autismspectrum disorder among children aged 8 years—Autism andDevelopmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, Unit‐ed States [J]. MMWR Surveill Summ, 2018, 67(6): 1-23.

[2] Chaidez V, Hansen R L, Hertz-Picciotto I. Gastrointestinalproblems in children with autism, developmental delays or typi‐cal development [J]. J Autism Dev Disord, 2014, 44(5): 1117-1127.

[3] Desbonnet L, Clarke G, Shanahan F, et al. Microbiota is essen‐tial for social development in the mouse [J]. Mol Psychiatry,2014, 19 (2): 146-148.

[4] Dinan T G, Borre Y E, Cryan J F. Genomics of schizophrenia:time to consider the gut micbiome? [J]. Mol Psychiatry, 2014,

19(12): 1252-1257.

[5] Hsiao E Y, Mc Bride S W, Hsien S, et al. Microbiota modulatebehavioral and physiological abnormalities associated with neu‐rodevelopmental disorders [J]. Cell, 2013, 155(7): 1451-1463.

[6] de Theije C G, Wopereis H, Ramadan M, et al. Altered gut mi‐crobiota and activity in a murine model of autism spectrum dis‐orders [J]. Brain Behav Immun, 2014, 37: 197-206.

[7] Coretti L, Cristiano C, Florio E, et al. Sex-related alterations ofgut microbiota composition in the BTBR mouse model of au‐tism spectrum disorder [J]. Sci Rep, 2017, 28: 201-208.

[8] Sqritta M, Dooling S W, Buffington S A, et al. Mechanisms Un‐derlying microbial-mediated changes in social behavior inmouse models of autism spectrum disorder [J]. Neuron, 2019,101(2): 246-259.e6.

[9] Ossenkopp K P, Foley K A, Gibson J, et al. Systemic treatmentwith the enteric bacterial fermentation product, propionic acid,produces both conditioned taste avoidance and conditionedplace avoidance in rats [J]. Behav Brain Res, 2012, 227 (1):

134-141.

[10] Wall R, Cryan J F, Ross R P, et al. Bacterial neuroactive com‐pounds produced by psychobiotics [J]. Adv Exp Med Biol,

2014, 817: 221-239.

[11] Nankova B B, Agarwal R, Mac Fabe D F. Enteric bacterialmetabolites propionic and butyric acid modulate gene expres‐

sion, including CREB-dependent catecholaminergic neurotrans‐mission, in PC12 cells-possible relevance to autism spectrumdisorders [J]. PLo S One, 2014, 9(8): e103740.

[12] Vuong H E, Hsiao E Y. Emerging roles for the gut microbi‐ome in autism spectrum disorder [J]. Biol Psychiatry, 2017, 81(5): 411-423.

[13] Wang L, Christophersen C T, Sorich M J, et al. Increasedabundance of Sutterella spp. and Rumincoccus torques in fecesof children with autism spectrum disorder [J]. Mol Autism,2013, 4(1): 42.

[14] Strati F, Cavalieri D, Albanese D, et al. New evidences onthe altered gut microbiota in autism spectrum disorders [J]. Mi‐crobiome, 2017, 5(1): 24.

[15] Iovene M R, Bombace F, Maresca R, et al. Intestinal dysbio‐sis and yeast isolation in stool of subjects with autism spectrumdisorders [J]. Mycopathologia, 2017, 182 (3-4): 349-363.

[16] Grossi E, Melli S, Dunca D, et al. Unexpected improvementin core autism spectrum disorder symptoms after long-term

treatment with probiotics [J]. SAGE Open Med Case Rep,2016, 26: 4.

[17] Santocchi E, Guiducci L, Fulceri F, et al. Gut to brain interac‐tion in autism spectrum disorders: a randomized controlled trialon the role of probiotics on clinical, biochemical and neuro‐physiological parameters [J]. BMC Psychiatry, 2016, 16: 183.

[18] Malhi P, Venkatesh L, Bharti B, et al. Feeding problems andnutrient intake in children with and without autism: a compara‐tive study [J]. Indian J Pediatr, 2017, 84 (4): 283-288.

[19] Pennesi C M, Klein L C. Effectiveness of the gluten-free, ca‐sein -free diet for children diagnosed with autism spectrum dis‐order: based on parental report [J]. Nutr Neurosci, 2012, 15(2):85-91.

[20] Newell C, Bomhof M R, Reimer R A, et al. Ketogenic dietmodifies the gut microbiota in a murine model of autism spec‐trum disorder [J]. Mol Autism, 2016, 7 (1): 37.

[21] Finegold S M. Desulfovibrio species are potentially impor‐tant in regressive autism [J]. Med Hypotheses, 2011, 77 (2):

270-274.

[22] Petra A I, Panagintidou S, Hatziagelaki E, et al. Gut-microbi‐ota - brain axis and its effect on neuropsychiatric disorders withsuspected immune dysregulation [J]. Clin Ther, 2015, 37(5):984-995.

[23] Israelyan N, Margolis K G. Serotonin as a link between thegut - brain-microbiome axis in autism spectrum disorders [J].Pharmacol Res, 2019, 140: 115-120.

[24] Homberg J R, Kolk S M, Schubert D, et al. Editorial perspec‐tive of the research topic "Deciphering Serotonin's Role in Neu‐rodevelopment" [J]. Front Cell Neurosci, 2013, 7: 212.

[25] Mulder E J, Anderson G M, Kema I P, et al. Platelet sero‐tonin levels in pervasive developmental disorders and mental

retardation: diagnostic group differences, within-group distribu‐tion, and behavioral correlates [J]. J Am Acad Child AdolescPsychiatry, 2004, 43 (4): 491-499.

[26] Finegold S M. Desulfovibrio species are potentially impor‐tant in regressive autism [J]. Med Hypotheses, 2011, 77(2):

270-274.

[27] Reigstad C S, Salmonson C E, Rainey J F, et al. Gut mi‐crobes promote colonic serotonin production through an effect

of short-chain fatty acids on enterochromaffin cells [J]. FASEBJ, 2015, 29 (4): 1395-1403.

[28] Sjögren K, Engdahl C, Henning P, et al. The gut microbiotaregulates bone mass in mice [J]. J Bone Miner Res, 2012, 27:

1357-1367.

[29] 白志余,周东蕊,张仁敏,等 . 肠内代谢物腹腔注射对大鼠神经内分泌和行为学的影响[J]. 中国现代医学杂志, 2016, 26(19): 17-22.

[30] 李佳帅,唐强,朱路文,等 . 肠道菌群功能及其与运动的相关性研究进展[J]. 中国康复理论与实践, 2018, 24(12): 1422-

1424.

[31] Takeuchi O, Akira S. Pattern recognition receptors and in‐flammation [J]. Cell, 2010, 140(6): 805-820.

[32] Lutgendorff F, Akkermans L M, Söderholm J D. The role ofmicrobiota and probiotics in stress induced gastro-intestinal

damage [J]. Curr Mol Med, 2008, 8(4): 282-298.

[33] Keita A V, Söderholm J D. The intestinal barrier and its regu‐lation by neuroimmune factors [J]. Neurogastroenterol Motil,2010, 22(7): 718-733.

[34] Karczewski J, Troost F J, Konings I, et al. Regulation of hu‐man epithelial tight junction proteins by Lactobacillus planta‐rum in vivo and protective effects on the epithelial barrier [J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2010, 298(6): G851-G859.

[35] Holmes A S, Blaxill M F, Haley B E. Reduced levels of mer‐cury in first baby haircuts of autistic children [J]. Int J Toxicol,

2003, 22(4): 277-285.

[36] 陈保林,何慕兰,雷雨溪,等 . 脂多糖诱导孤独症样大鼠的肠道通透性及肠道黏膜免疫系统的变化[J]. 免疫学杂志, 2019,35(1): 12-28.

[37] Ferquson B J, Marler S, Altstein L L, et al. Associations be‐tween cytokines, endocrine stress response, and astrointestinalsymptoms in autism spectrum disorder [J]. Brain Behav Im‐mun, 2016, 58: 57-62.

[38] 洪南,湛先保 . 肠道微生态系统与肠粘膜免疫关系研究进展[J]. 医学研究学院, 2014, 27(4): 444-446.

[39] Gur T L, Bailey M T. Effects of stress on commensal mi‐crobes and immune system activity [J]. Adv Exp Med Biol,

2016, 874: 289-300.

[40] 陆高,孙建华 .CRH-NLRP6-微生物轴在肠易激综合征发病机制及其治疗中的作用[J]. 医学研究生学报, 2016, 29(1):92-96.

[41] Crumeyrolle-Arias M, Jaglin M, Bruneau A, et al. Absenceof the gut microbiota enhances anxiety-like behavior and neuro‐endocrine response to acute stress in rats [J]. Psychoneuroendo‐crinology, 2014, 42: 207-217.

[42] Rook G A, Lowry C A, Raison C L, et al. Lymphocytes inneuroprotection, cognition and emotion: is intolerance really

the answer? [J]. Brain Behav Immun, 2011, 25 (4): 591-601.

[43] Ferguson B J, Marler S, Altstein L L, et al. Associations be‐tween cytokines, endocrine stress response, and gastrointestinalsymptoms in autism spectrum disorder [J]. Brain Behav Im‐mun, 2016, 58: 57-62.

[44] 潘俊希,谢鹏 . 神经精神疾病微生物组研究现状和展望[J].生命科学, 2017, 29(7): 669-681.