母亲使用叶酸和复合维生素与后代孤独症风险的关系

文章来源：【公众号】自闭症医学进展；ID号：woniubbhealth

简介：《Association of Maternal Use of Folic Acid and Multivitamin Supplements in the Periods Before and During Pregnancy With the Risk of Autism Spectrum Disorder in Offspring》母亲在孕前和孕期使用叶酸和复合维生素与后代孤独症风险的关系，在2018年发表于JAMA phychiatry杂志上。

1.研究背景

孕期母体复合性维生素缺乏与后代认知功能障碍是否具有因果关系尚未有一致的结论，但目前广为接受的结论是，母体维生素D缺乏可能与后代患孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorder，ASD）和智力障碍（intellectualdisability，ID）的风险具有特定关联。

神经管畸形(neuraltubedefects,NTDs)是一类发病率高且后果严重的出生缺陷，是在神经沟关闭形成神经管时产生的先天畸形。母体维生素缺乏与神经管缺陷增加有关，补充叶酸(folicacid，FA)可降低其发生率。

神经管的形成（来源于网络）

流行病学研究报告了孕前和孕期补充复合性维生素或叶酸与后代患ASD风险之间的关联，但不同的研究发现的结果不一致。加利福尼亚的病例对照研究发现，母亲怀孕前12周和怀孕后4周补充叶酸，其后代患ASD的风险降低；挪威的一项研究发现，母亲怀孕前4周和怀孕后8周补充叶酸，其后代患ASD和语言延迟的风险均降低；而在一项丹麦的研究中，补充叶酸和复合性维生素并未显著降低后代患ASD的风险。

因此在这项研究中纳入了更大的人群样本进行回顾性研究。

2.研究方法

(1)研究人群：

从以色列Meuhedet机构建档完善的儿童中选取ASD儿童作为试验组，1/3出生于2003年1月1日到2007年12月31日的健康儿童作为对照组，做随访研究直到2015年1月26日。

(2)敏感性分析：

①3组：只在孕前、只在孕中、在孕前和孕中均补充复合性维生素

②孕前4周到怀孕8周期间补充复合性维生素

③3组：只在孕前两年、只在孕期、孕前两年和孕期均补充复合性维生素

3.研究结果

（1）人口学资料

由于缺乏关于2002年之前孕产妇维生素补充情况的可靠信息，因此2003年之前出生的儿童未包括在分析中。研究纳入了2003年以后出生的儿童，并确定了出生前270天其母亲的维生素使用情况。在26702名母亲所生的45300名儿童中，572名（1.3%）被诊断为ASD。怀孕前补充叶酸和/或复合维生素补充剂的母亲所生的孩子有11917名（26.3%），怀孕期间补充叶酸和/或多种维生素补充剂的母亲所生的孩子有21884名（48.3%）。

（2）叶酸和复合维生素补充剂与ASD风险的关系

与孕前相同时间间隔内未补充叶酸和/或复合维生素补充剂的母亲的孩子相比，补充了叶酸和/或复合维生素补充剂的母亲的后代ASD的相对危险度（relativerate，RR）【亦称危险度比，是暴露组的危险度（测量指标是累积发病率）与对照组的危险度之比。暴露组与对照组的发病密度之比称为率比。危险度比与率比都是反映暴露与发病关联强度的指标。】估计为0.41（95%CI，0.32-0.53)，经协变量调整后的RR值为0.39（95%CI,0.30-0.50)。

与怀孕期间相同时间间隔内未补充叶酸和/或复合维生素补充剂的母亲的孩子相比，补充了叶酸和/或复合维生素补充剂的母亲的后代ASD的RR值估计为0.27（95%CI，0.22-0.34），经协变量调整后的RR值为0.27（95%CI,0.22-0.33)。

以上结果说明：孕前或怀孕期间补充叶酸和/或复合维生素补充剂是后代患ASD的保护性因素。

与孕前相同时间间隔内未补充叶酸的母亲的孩子相比，补充了叶酸的母亲的后代ASD的RR值估计为0.62(95%CI,0.47-0.83)，经协变量调整后的RR值为0.56(95%CI,0.42-0.74)。

与怀孕期间相同时间间隔内未补充叶酸的母亲的孩子相比，补充了叶酸的母亲的后代ASD的RR值估计为0.34(95%CI,0.27-0.43)，经协变量调整后的RR值为0.32(95%CI,0.26-0.41)。

与孕前相同时间间隔内未补充复合维生素补充剂的母亲的孩子相比，补充了复合维生素补充剂的母亲的后代ASD的RR值估计为0.34(95%CI,0.23-0.49)，经协变量调整后的RR值为0.36(95%CI,0.24-0.52)。

与怀孕期间相同时间间隔内未补充复合维生素补充剂的母亲的孩子相比，补充了复合维生素补充剂的母亲的后代ASD的RR值估计为0.36(95%CI,0.29-0.45)，经协变量调整后的RR值为0.35(95%CI,0.28-0.44)。

以上结果共同说明：孕前或怀孕期间单独补充叶酸或复合维生素补充剂同样是后代患ASD的保护性因素。

（3）敏感性分析

与怀孕前未补充叶酸和/或复合维生素、单独补充叶酸的母亲的后代相比，孕期补充叶酸和/或复合维生素、单独补充叶酸的母亲的后代患ASD的风险有降低趋势，但没有统计学显著性。

与怀孕前4周至怀孕8周期间未补充叶酸和/或复合维生素补充剂的母亲的后代相比，相同时间内补充的母亲的后代患ASD的风险在统计学上显著降低。

与从未补充、孕前2年未补充、怀孕期间未补充复合维生素补充剂的母亲的后代相比，孕前2年补充复合维生素能显著降低后代ASD的风险。

4.总结

母亲在怀孕前和怀孕期间补充叶酸和复合维生素补充剂与后代患孤独症的风险降低有关。降低后代患孤独症的风险是公共卫生政策的一个重要因素，这可以通过在怀孕期间使用叶酸和复合维生素补充剂来实现。

参考文献：Levine, S. Z., Kodesh, A., Viktorin, A., Smith, L., Uher, R., Reichenberg, A., & Sandin, S. (2018). Association of Maternal Use of Folic Acid and Multivitamin Supplements in the Periods Before and During Pregnancy With the Risk of Autism Spectrum Disorder in Offspring. JAMA psychiatry, 75(2), 176–184.