发烧效应会不会是自闭症治疗的突破口

近日有特大号在谈发烧和自闭症，有读者问椰菜君有何看法。

有何看法？

古话说得好，不是一家人，不进一家门。特大号的老板因为一瓶子装不下的无所不知而被人看破马脚猛捶，拉来的小喽啰也是有样学样，蜻蜓点水一过，他便知池塘有多少蛤蟆。下面椰菜君谈几点对发烧和自闭症看法。

１、发烧和精神疾病治疗

在我们这个时代，患有精神疾病固然不幸，但已经不是一件大不幸了。这一切，全拜二十世纪上半叶精神疾病治疗所取得的破天荒成就所赐；而这破天荒，则肇始于“发烧疗法”。

有史以来，一直到二十世纪上半叶，对于精神疾病（不是现在DSM描绘的那几百种）患者，除了祈求上天开恩赦免这些“罪人”外，没有人认为他们会有被治愈的一天。人们能做的，就是把患者藏在家里、关在地牢里、锁在疯人院里，或任其流浪街头野外、自生自灭。即使是横空出世的大师弗洛伊德，也对精神疾病徒唤奈何。

在各种精神疾病中，最令人恐惧的是麻痹性痴呆，病人们一步步丧失心智，最终浑身溃烂，悲惨死去，以至于被称为去往地狱的单程票。更恐怖的是，此类患者众多，每年死亡数千人，并在疯人院中占据显要地位。

奥地利精神病医生贾雷格（JuliusWagner-Jauregg）很早就听到过发烧缓解精神病人症状的传言。在1883年，当他刚刚开始医生职业生涯的时候，甚至亲眼目睹了一个奇迹般的案例：一名重度精神病女性在罹患丹毒出现高热后，竟然自愈了。

贾雷格因而受到极大震动，开始追求用人为诱导发烧的办法治疗精神疾病患者。在多年尝试无果的情况下，他于1917年通过疟原虫感染麻痹性痴呆患者导致高烧，成功治愈了9名患者中的6位。贾雷格的“发烧疗法”，迅速传遍全球，挽救了大批注定死亡的患者，并导致他获得了1927年诺贝尔生理学或医学奖。

麻痹性痴呆是少有的几种病因明确的精神疾病，由梅毒螺旋体侵入大脑而造成。在疟原虫感染诱导的高热下，身体包括大脑里面的梅毒螺旋体被杀死，因而消除了麻痹性痴呆的症状。

很显然，“发烧疗法”不可能照猫画虎对其它精神疾病也产生治疗效果，本身也在青霉素出现后迅速被取代。抛开这个局限，“发烧疗法”的成功，代表了精神病史上生理学说对心理学说的第一次战胜，不仅导致精神病学从此在生理学道路上一去不复返，也首次使人们相信：精神疾病可以通过调节大脑生理而得到治疗，从而引发了休克疗法、电击疗法，以至于划时代的里程碑药物氯丙嗪等一系列精神疾病疗法的出现。

毫不夸张地说，如果没有贾雷格的“发烧疗法”炸开新世界的入口，精神病学将会在心理学的泥沼中继续跋涉多年，就如被精神分析法统治多年的美丽国所经历的那样。现在嘲笑“发烧疗法”，同手拿原子弹嘲笑炸毁中世纪城堡的黑火药没有什么不同。

顺便说一句，被万人唾弃的脑白质切除术，在手拿多种精神药物的现代人看来是野蛮至极，但在药物尚未出现的年代，是把那些重度精神疾病患者穿上紧身衣再用铁链锁在疯人院了却残生，还是做这种野蛮至极的疗法然后过一个起码有表面尊严的生活，选择哪种，并不是一件十分困难的事情。道德婊之所以是道德婊，主要是因为铁锤没有砸到自己头上。

２、发烧和自闭症

发烧治愈、缓解精神疾病患者的”奇迹“，早在古罗马时代即有记载。现代医学之父希波克拉底的传人盖伦，首次记录下了一位忧郁症病人在四次发烧后得到治愈的病例。黑暗的中世纪之后，现代精神病学之父，法国的菲利普·皮内尔(Philippe Pinel)，以及其它一些精神病医生，也陆陆续续观察和记载了发烧对精神分裂症等患者的缓解症状事例。

自闭症患者在发烧时出现症状缓解的事例，最早来自美国自闭症关怀运动先驱，也是世界上最早的一批自闭症家长的沙利文博士（Ruth C. Sullivan，已于2021年9月16日过世）。

在1975年第5卷第2期《自闭症和发育问题杂志》的“Hunches on some biological factors in autism”一文中，沙利文首次描述了自己15岁的儿子在发烧时表现几近正常的事情，并提到另外5个类似的事例。在1980年第10卷第2期《自闭症和发育问题杂志》的“Why do autistic children...?”一文中，沙利文正式讨论了这种“发烧效应”，并特别指出：自闭症患者在发烧时出现的这种变化,不仅仅只是变得安静。事 实上，那是一种明朗的、正面的安静；就好像他突然对周围的事情有了更好的理解一样。

该文附有了多位医生对该现象的答复。其中最有名的是纽约大学医学中心精神病学系的Magda Campbell博士。他同意沙利文的观察，因为在他工作的贝尔维尤精神病医院中，医生也多次观察到一些自闭症儿童患者在高烧时会出现症状显著缓解。他特别表示，“这些自闭症儿童在发高烧时，似乎没有表现出明显的身体不适。”

科学界并没有重视沙利文的观察，仅仅是把它当作家长的臆想和八卦。直到2007年，在注意到自闭症患儿的父母反复提到发烧导致孩子症状缓解的事情后，美国著名儿童精神病专家Andrew W. Zimmerman医生进行了“自闭症发烧效应”的第一次正式研究，共103名自闭症儿童的父母参与，他们被要求在孩子出现发烧(至少38.0摄氏度）前后，测量孩子的体温并评估他们的行为。

这一研究发现，研究期间有30名儿童出现发烧，其中25名在发热期间的异常行为显著减少，包括烦躁不安、活动过度、重复动作和不适当言语；但在发烧结束后，这些变化消失了。据此Zimmerman医生提出有约85%的自闭症儿童有“发烧效应”。

在2017年的时候，Lord教授（就是ADOS量表的制定者）研究组发表了一项涉及2,152名自闭症儿童的大规模调查，提出有17%的自闭症患者有“发烧效应”。

仔细比较这两个想娶悬殊的调查结果，很容易发现它们只是数据处理不同的结果。Zimmerman医生的85%，实际上是“发烧的自闭症儿童在，有85％的出现发烧效应”；如果以所有参加研究的患者为基础，那么就是25/103＝24％，即所有参与研究的患者中，有约24％的出现了“发烧效应”。这个数字在含义和数值上，都和Lord等人的接近。

Lord等人最新但尚未公布全文的　调查则推翻了自己2017年的研究结果。在全文公布之前，椰菜君无法知道这个最新研究是如何进行的，但是有一点可能需要加以考虑：参与Zimmerman医生2007年研究的患者，都是基于DSM４的诊断；而大放水的DSM５颁布于2013年。如果考虑到Magda Campbell博士所观察到的“这些自闭症儿童在发高烧时，似乎没有表现出明显的身体不适”现象，恐怕有一些事情值得深究。

自闭症患者的“发烧效应”到底是家长的臆想，还是真实存在，事实上并不难验证；问题是，几乎没有人愿意去验证！

其中原因，或者我们可以回顾一下精神疾病的疗法历史。在有效疗法和药物出现后，反对最为激烈的是谁？是弗洛伊德的信徒，精神分析法师傅们，因为他们永久失业了。

如果“发烧效应”真实存在，那就说明一个问题，至少部分自闭症患者，是可以通过某种生理上的手段治愈的。自闭症将不再是一张单程票，患者和家长会有返回的机会。

３、西兰花、莱菔硫烷、发烧和自闭症

Zimmerman医生在完成首项自闭症“发烧效应”的调查研究后，自然而然地想到如何应用这个效应来治疗自闭症，如果真实存在的话。

由于现代社会的医学伦理已经和贾雷格那时候截然不同，甚至和５０年代都大不相同，任何试图诱导自闭症患者尤其是儿童发烧的研究都是完全不可接受的，因此最可能的途径是模拟发烧导致的生理变化，观察是否可以影响自闭症症状。至于为什么不用热水浴，那是因为这种方法不可能提高体温，更不可能提高大脑的温度。

由于认为西兰花的主要生物活性物质莱菔硫烷可在某种程度上模拟发烧，例如提升热休克蛋白水平，因此在莱菔硫烷的发现者，约翰霍普金斯大学Talalay教授（也是美国科学院和科学艺术学院的两院院士）的合作下，开展了首次莱菔硫烷治疗自闭症的随机双盲安慰剂对照临床研究，其结果于2014年发表在PNAS上面。

该小规模研究表明，同安慰剂相比，服用莱菔硫烷制剂可以显著缓解自闭症的核心症状，因此被评为当年自闭症研究领域的十大新闻之一。

但是，这项临床研究虽然结果非常令人鼓舞，却有一项致命的弱点。在同期的PNAS上，编辑配发了读者评论，提出一个极其尖锐的问题，就是该研究中所观察到的安慰剂效应十分微弱，不符合精神疾病研究中安慰剂效应显著的常识。

为检验这一发现，后续进行了多项临床研究，结果不一，但都没有2014年研究的结果那么显著。一种解释是，2014年研究使用的是可以直接吸收的莱菔硫烷制剂，而后续研究则使用的是需要转换的西兰花制品。为解决这个问题，目前英国一家专注莱菔硫烷研究的药物公司正在进行一项大规模临床，使用的是含莱菔硫烷的药物，希望能够给出可靠的结论。

简而言之，莱菔硫烷治疗自闭症的想法源于“发烧效应”，但目前并不知道莱菔硫烷是不是、能不能、在多大程度上模拟发烧的生理效应。莱菔硫烷治疗自闭症尚需要可靠的临床证据。

４、发烧和自闭症老鼠模型

2020年初，哈佛大学和麻省理工大学的两位青年才俊在《自然》杂志上发表了一篇探讨发烧效应分子机制的研究论文，提出免疫因子IL17的解释，给这个神秘色彩严重、充满家长殷切希望而又长久不为科研界重视的现象添上了浓抹重彩的一笔。一时间报道文章应接不暇。

然而，该研究使用的自闭症小鼠模型来自孕期被人为导致发烧的孕鼠，称为MIA小鼠。该动物模型虽然在自闭症研究中得到应用，但是否能够反映自闭症患者的真实情况尚且存疑。比如，该动物模型也被许多精神分裂症研究所采用。

更关键的一点是，该研究采用注射脂多糖的方法来诱导小鼠发烧，但用来模拟自闭症患者的MIA小鼠，在注射脂多糖后，并不会发烧！

因此，该研究在多大程度上能够模拟和阐明自闭症患者的“发烧效应”，似乎还存在一些疑问，需要进一步的研究来验证。

本文不构成任何医疗建议，只提供观点。