小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，负责清除病原体和细胞碎片，维持神经环境。近年来研究发现，它们在神经发育和突触修剪中起重要作用。如果小胶质细胞功能异常，可能导致突触连接异常，这可能与孤独症等神经发育疾病有关。转录因子Mef2C在小胶质细胞富集表达，其基因突变与自闭症、阿尔茨海默病、精神分裂症等疾病相关。
2025 年 3 月 ，我国清华大学药学院丁胜教授团队在 Immunity 期刊发表了《The transcription factor MEF2C restrains microglial overactivation by inhibiting kinase CDK2》（转录因子MEF2C通过抑制激酶CDK2来抑制小胶质细胞的过度激活），该研究研究揭示了Mef2C作为小胶质细胞检查点的具体分子机制，并进一步发现CDK2抑制剂BMS-265246具有抑制小胶质细胞过度激活，改善自闭样社交和认知功能障碍。
该研究重大突破内容
小胶质细胞内在免疫检查点对于维持免疫稳态至关重要，通过防止小胶质细胞过度激活来影响自闭症谱系障碍等神经疾病。
MEF2C通过调节p21-CDK2-RB-NFκB通路抑制小胶质细胞过度激活
MEF2C是一种关键的免疫检查点，调节小胶质细胞的激活，但其机制尚不清楚。该研究利用来自人多能干细胞（hPSCs）的MEF2C缺陷型诱导的小胶质细胞样细胞（iMGLs）在脂多糖刺激后表现出过度激活，MEF2C缺失导致p21-CDK2-RB-NFκB轴失调，加剧小胶质细胞炎症，类似于各种神经炎症疾病的模式。
Mef2C缺陷通过p21-CDK2-RB-NFkB信号引起小胶质细胞过度激活
该研究通过高通量筛选发现了CDK2抑制剂BMS265246，它抑制了MEF2C缺陷型iMGLs的过度激活，并使其炎症反应正常化。从机制上看，MEF2C通过转录上调p21来抑制CDK2激活介导的视网膜母细胞瘤蛋白（RB）降解，从而阻止转录因子核因子κB（NFκB）的核转位和随后的小胶质细胞过度激活。
BMS265246减轻了Mef2c缺陷小鼠的神经炎症和行为缺陷
Mef2C突变小鼠大脑小胶质细胞MEF2C、p21和Rb蛋白表达降低，P65细胞核移位增加，炎症因子表达增多，小胶质细胞吞噬突触增多，表现出自闭样社交和认知功能障碍。Mef2C突变青春期小鼠接受9周腹腔注射BMS265246后可显著抑制上述病理变化，并能缓解社交障碍和空间学习记忆障碍。BMS265246治疗显著改善了MEF2C缺陷小鼠的小胶质细胞过度激活和自闭症样行为。
该研究研究确定了MEF2C-p21-CDK2-RB-NFκB轴作为维持小胶质细胞稳态的关键途径，并强调了CDK2作为神经炎症潜在治疗靶点的重要性。这为携带 MEF2C 基因突变的自闭症患者家庭带来了新希望。
“这次研究让我们最惊喜的一点就在于，成功揭示了通过对CDK2 这样一个经典的细胞生长周期靶点的调控，可以精准地将过度激活的小胶质细胞恢复到正常状态。”丁胜教授表示。
但丁胜同时提醒，无论是孤独症还是阿尔茨海默病，都是多因素疾病，疾病存在个体异质性且致病原因尚不完全明晰。目前已有治疗靶点均无法涵盖所有发病机制，神经炎症也只是诱发前述神经疾病的一种原因。所以，此次研究虽然找到了抑制神经炎症的靶向药物小分子，但未来在该药物小分子进入临床阶段乃至最终成功上市，仍需考虑药物联合使用的问题。
参考资料来源：
Hu et al.The transcription factor MEF2C restrains microglial overactivation by inhibiting kinase CDK2, Immunity (2025).
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