孤独症患者肠道菌群、遗传因素和日常饮食的相互作用

近期，南京医科大学孤独症研究中心副主任刘星吟教授在中国科学院微生物研究所主办的《mLife》杂志上发表了一篇题为《肠道菌群、遗传改变和日常饮食在孤独症中的相互作用》的观点文章。

01研究背景

儿童早期生长发育(0-6岁)是肠道菌群发育形成的关键时期。在此期间，肠道菌群不断变化，最终趋于稳定和成熟。这一时期与儿童大脑神经系统的发育阶段高度重合，如神经元树突分支的形成、轴突的生长和髓鞘形成、突触的形成和修剪、小胶质细胞的发育、成熟和免疫功能等。

菌-肠-脑轴是大脑和肠道菌群之间的联系通路，通过免疫、代谢和神经系统实现它们之间的双向沟通。临床证据表明，肠道菌群失调是导致孤独症的重要因素，导致细菌代谢产物、肠道神经系统和全身免疫系统引起的肠道与脑轴的联系和神经系统发育的紊乱。

流行病学研究表明，遗传因素、饮食、环境毒素、感染和压力等是导致孤独症的风险因素，这些因素也是影响儿童肠道菌群发育的潜在因素，其中遗传和饮食是两个关键因素。遗传因素和饮食习惯可以改变肠道菌群的组成，而肠道菌群失调也会引起基因表达异常，影响饮食偏好。提示肠道菌群与遗传和饮食习惯相互作用，共同影响孤独症的发生发展。本文[1]回顾总结了近年来相关的重要研究成果，为孤独症的机制研究和治疗干预提供新思路。

02内容介绍

（1）孤独症儿童行为异常与肠道菌群变化有关。近年来，许多研究报道孤独症儿童与健康儿童在特定细菌的多样性、代谢功能和丰富度方面存在显著差异。孤独症儿童的异常行为与肠道菌群结构和功能的改变有关。北京大学健康科学中心团队2020年在《科学进展》上发表文章[2]指出，宏基因组测序发现孤独症儿童肠道菌群解毒功能受损，影响了谷胱甘肽的合成和有机毒素的降解，导致儿童体内毒素积累和线粒体功能障碍，提示肠道菌群代谢功能可能参与了孤独症的发病机制。

此后，南京医科大学刘星吟团队和湖南省妇幼保健院王益超团队共同发现[3]，孤独症儿童肠道菌群发育在儿童期出现延迟，逐渐偏离正常发育轨道。儿童肠道菌群多样性明显降低，常见细菌难以定植，菌群多种代谢途径异常，与孤独症症状严重程度显著相关。与此同时，香港中文大学医学院黄秀娟团队发现，健康儿童体内与生长发育相关的肠道菌群发育在孤独症儿童童年时期消失，并发现孤独症儿童肠道菌群功能失调，缺乏多种神经递质的生物合成途径。

上述两项研究成果发表在今年的Gut杂志上。此外，2019年发表在《细胞》杂志上的一篇文章[5]指出，将孤独症患者的肠道菌群移植到无菌小鼠体内会导致小鼠及其后代出现孤独症样行为，但将健康人的肠道菌群移植到无菌小鼠体内不会导致小鼠及其后代出现异常行为。发现肠道菌群可以通过神经活性代谢产物调节小鼠的行为，特定的肠道细菌及其代谢产物可以调节孤独症小鼠大脑神经元的兴奋性，改善其异常行为。上述结果表明，孤独症行为的发生和严重程度与肠道菌群在组成、结构和代谢功能上的变化密切相关，有望通过调节肠道菌群来改善孤独症儿童的行为异常。

（2）孤独症行为异常是宿主基因和肠道菌群在相互影响下的共同作用。结果2021年发表在Cell[6]上的一项研究表明，Cntnap2基因双敲除孤独症模型小鼠的肠道中缺乏罗伊氏乳杆菌。补充罗伊氏乳杆菌可以通过提高体内四氢生物蝶呤水平来改善小鼠的社交缺陷，但不能改善其多动症状。研究人员进一步推测，不同的孤独症症状可能有不同的病因，并推测多动症状是由宿主基因突变直接引起的，而异常的社会行为是由宿主基因突变引起的肠道菌群组成变化引起的。

中国科院北京生命所赵方庆团队今年发表在《Nature Communication》上的一项研究[7]表明，CHD8基因单敲除孤独症模型小鼠小肠上皮细胞中氨基酸转运蛋白表达增加，导致肠道中谷氨酰胺的血液水平升高，进而导致大脑中谷氨酰胺水平升高，大脑兴奋性增加，出现孤独症样行为。同时，孤独症模型小鼠小肠中α-防御素的表达水平增加，导致小肠中单一类杆菌的丰度下降。研究表明，补充单纯类杆菌可以逆转CHD8基因单一敲除的影响，恢复小肠氨基酸转运蛋白的表达和血清谷氨酰胺的水平，进而使大脑兴奋性恢复正常，改善孤独症样行为。上述结果表明，宿主基因可以改变肠道菌群的组成，从而导致孤独症行为，肠道菌群也可以改变宿主基因的表达，从而影响孤独症行为，提示孤独症的异常行为是宿主基因与肠道菌群相互作用的结果。

（3）神经发育障碍和孤独症样行为可由日常饮食和肠道细菌介导。今年发表在《Nature》杂志上的一篇文章[8]指出，神经发育障碍和孤独症样行为可能是由肠道细菌代谢酪氨酸引起的。消化产生的酪氨酸可被部分肠道细菌代谢为对乙基苯酚，并在结肠和肝细胞中进一步代谢为对乙基苯酚硫酸盐。此前有研究发现，孤独症患者血液中对乙酰氨基酚硫酸盐水平升高，且与焦虑行为有关。研究人员在无菌小鼠的肠道中建立了产生对乙基苯酚的细菌，并给它们喂食由大豆和鱼制成的富含酪氨酸的饲料。发现小鼠脑内对乙酰氨基酚硫酸酯水平明显升高，小鼠脑内少突胶质细胞成熟和髓鞘形成受阻。杏仁核、下丘脑等脑区异常激活，功能联系异常，导致小鼠出现焦虑等异常行为。而肠道内没有定植对乙基苯酚产生菌的小鼠，在食用富含酪氨酸的饲料后，并没有表现出上述一系列表现。这些结果表明，神经发育障碍和孤独症样行为可以由食物消化产物和肠道细菌介导。

03总   结

孤独症的致病因素是复杂的，并且在不同患者之间具有高度异质性。探索不同孤独症风险因素之间的相互作用对孤独症的影响，不仅有助于完善孤独症发生发展的机制，还有助于对不同患者的病因进行个体化分析并给出个体化干预方案，从而更准确有效地促进孤独症的治疗和康复。

上述研究表明，孤独症的发生发展受肠道菌群、遗传因素和饮食习惯相互作用的影响。这进一步证实了菌-肠-脑在孤独症发生发展中的重要作用。同时提示，针对肠脑轴的孤独症干预，如改善肠道菌群、调整饮食结构等，具有作为孤独症有效治疗手段的潜力，有望对孤独症症状的改善产生积极作用。

参考文献：

[1] Liu X. The interaction of gut microbiota, genetic variation, and diet in autism spectrum disorder. mLife, 2022, 1(3): 241-244. 

[2] Zhang M, Chu Y, Wang J, et al. A quasi-paired cohort strategy reveals the impaired detoxifying function of microbes in the gut of autisticchildren. Science Advances, 2020, 6: eaba3760.

[3] Lou M, Liu X, Wang Y, et al. Deviated and early unsustainable stunted development of gut microbiota in children with autism spectrum disorder. Gut, 2022, 71(8): 1588-1599. 

[4] Wan Y, Siew C Ng, et al. Underdevelopment of the gut microbiota and bacteria species as non-invasive markers of prediction in children with autism spectrum disorder. Gut, 2022, 71(5): 910-918. 

[5] Sharon G, Cruz NJ, Kang DW, et al. Human gut microbiota from autism spectrum disorder promote behavioral symptoms in mice. Cell, 2019, 177(6): 1600-1618. 

[6] Buffington SA, Dooling SW, et al. Dissecting the contribution of host genetics and the microbiome in complex behaviors. Cell, 2021, 184(7): 1740-1756.

[7] Yu Y, Zhang B, Zhao F et al. Changes to gut amino acid transporters and microbiome associated with increased E/I ratio in Chd8+/− mouse model of ASD-like behavior. Nature Communications, 2022,13: 1151. 

[8] Needham BD, Funabashi M, Mazmanian SK, et al. A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice. Nature, 2022, 602: 647-653.