基因突变不要慌之SATB1基因

椰菜君吹了两天水，主要是表明：1）椰菜君写自闭症科普文章，是尽力基于公开发表的科研论文，是向家长和有兴趣的从业者介绍公开发表的科研发现；2）椰菜君十分愿意和大家交流，文后留言悉数放出、尽力回复即是明证；但原则是“常与同好争高下，不共傻瓜论短长”，没有科学基础的交流辩论，无异于鸡同鸭讲，对牛弹琴，恕不能为也。

今天继续干货。

一位能言善辩、言辞伶俐、事业有成但深度怀疑自己患了自闭症的读者按奈不住骚动的心，投资做了外显子基因检测，然后慌里慌张地跑来和椰菜君说，我总算明白了！找到了一个基因突变！看起来就是致病原因！这是我爹遗传给我的！我的命真苦啊~~

啊。。。逆子。。。

我要是他爹，我就打他一顿。。。

不是每种基因突变都会致病。。。

由于生命的高度复杂性，目前还不能完全依据测序结果来判断某基因的某突变会导致什么样的疾病，必需结合多种生物学方法，一事一议，具体问题具体分析。下面我们讨论一下TA的情况。

TA的基因检测“发现”的这个突变了的基因叫做SATB1，突变位点是M492V，即该基因的产物蛋白质的第492位氨基酸由蛋氨酸突变为缬氨酸。测序还表明，TA的两条SATB1基因里面，一条携带这个突变，而另一条正常。

SATB1基因说起来颇有些历史了，是在基因测序还处于蛮荒时代的1992年就被发现的。它的名字，Special AT-rich sequence-Binding protein-1表明了其最早被发现的生理功能：它的产物、同名蛋白质SATB1特别喜欢结合在DNA序列中富含AT碱基对的区域。

很显然，SATB1蛋白是一种位于细胞核里面的核蛋白，其生理功能应该是附着在DNA上面，像“开关”那样调节基因的表达，也就是一种转录因子。此后的发现证实了这一点，并确定了SATB1蛋白在免疫系统中的重要地位，尤其是对于胸腺的正常发育。

在2020年的两项大规模自闭症和发育障碍的基因研究中，看起来和自闭症八竿子打不着边的SATB1基因因为被发现与大脑发育关系颇深而被拎了出来，人们开始关注神经发育障碍患者中的SATB1基因突变，这导致了2021年发表在《Am J Hum Genet.》上的一项研究，第一次探讨了SATB1基因突变相关的神经发育症状。这位读者若是早两年做基因测序的话，十有八九是找不到这个基因突变的，因为彼时它尚未和神经发育扯上关系。

这项研究找到了42名SATB1基因突变携带者，收集分析了他们的临床症状，得出一个颇有违直觉的结论。

在这42名携带者中，有30 人携带 15 种不同的错义突变（即蛋白质中的某个氨基酸突变成另外一种氨基酸），有10 人携带截短突变（即由于突变导致蛋白质的制造半途而费，得到个半截子蛋白质），有2人缺失了两条SATB1基因中的一条：

图中红色箭头部分是该读者携带的突变大致出现位置

根据获得的症状，研究者统计出如下携带者的特征（实际患者照片请参看原文，免费获取）：

神经发育迟缓： 97%

智力障碍 ：90% 

肌张力减退：76%

痉挛：28%

癫痫：61%

行为问题：71%

面部畸形：67%

牙齿异常：71%

由于截短突变的产品是一堆半截子蛋白质，从直觉上看，后果会比只改变了一个氨基酸的错义变异更严重，毕竟一个是半成品，一个是残次品；但其实不然，直觉常常是错误的。

在SATB1基因突变携带者里面，携带错义变异的患者，其症状较携带截短突变的患者更严重。比如，携带错义变异的患者中，有57% 的人患有严重智力障碍，而携带截短突变的患者，没有一个是这样的。肌张力减退、痉挛和癫痫的发生率，也是如此： 92% 对 42%、42% 对 0%、80% 对 18%。 甚至计算机模式识别都可以根据面部照片区分出两类患者。 

其中的缘由这里不细说，大致是SATB1蛋白的基因调控功能主要是抑制，也就是紧紧地贴在DNA上面，把某些基因给雪藏起来，只在收到特定指令的时候才予以放行；现在发现的这些错义变异，主要集中在蛋白质上和DNA结合的两个关键区域CUT1和CUT2，产生的残次品SATB1蛋白和DNA的结合力变得更紧，弄得那些被管制的基因都给冻僵了；相反，那些截短突变导致的半成品SATB1蛋白没有什么功能，虽然剩下的那条正常SATB1制造的蛋白不敷使用，可能有部分被管制的基因溜出去玩耍，但好歹不会出现关键时刻没得用的问题。

以上是该项研究的主要内容，现在我们猜测一下TA所携带的错义突变M492V可能会怎么样。

首先，TA的这个突变不包括在该研究发现的突变之内，放心了一大半。

其次，TA的这个突变虽然离关键的DNA结合区CUT2很近，但从核磁共振技术获得的三维构象看，它正好处于构成CUT2的α-螺旋（一种结构较为刚性的区域）外面，不是和DNA结合的关键氨基酸，即使突变成别的氨基酸，也不会有灾难性后果。

第三，上诉推测有蛋白质序列对比的支持。

下图是人、小鼠、大鼠、鸡、蛙的SATB1蛋白的CUT2区，还有人SATB2蛋白的CUT2区的氨基酸序列对比。可以看出，在CUT2区，无论是哪个物种，还是SATB1蛋白和SATB2蛋白，氨基酸序列是高度一致的，表明了这个部位的重要性，是一个氨基酸也不能更改的。但SATB2蛋白中和M492对应的氨基酸不是M（蛋氨酸），而是I（异亮氨酸）。这两种氨基酸都有一个疏水的脂肪侧链，性质相近，因此可以替换而不至于有明显的影响，尤其是在一个结构比较灵活并且不是核心的区域。

既然M（蛋氨酸）更换为I（异亮氨酸）是可以的，那么把M（蛋氨酸）更换成同样是脂肪侧链的氨基酸V（缬氨酸），从理论上讲，问题也不大。

第四，在获知症状的突变携带者中，唯一一位既是错义突变（H577R）且突变点不在功能区的患者，不仅正好是三位智力正常的患者之一，且没有其它严重症状，基本是正常人士。

由上述四点，我们可以相当有把握地认为这位读者所检测出的SATB1基因M492V突变，基本不大可能会导致什么明显症状。。。

不然这位读者如何能言善辩、言辞伶俐、事业有成呢？大家说他爹该不该揍他一顿呢？

主要参考文献：

Am J Hum Genet. 2021 Feb 4;108(2):346-356.Mutation-specific pathophysiological mechanisms define different neurodevelopmental disorders associated with SATB1 dysfunction

本文不构成任何医疗建议，只提供观点。