Nat Neurosci：孤独症最新的“肠脑轴”研究

一、贝叶斯微分排名算法，发现与ASD相关的肠脑轴（GBA）功能架构

自闭症谱系障碍（ASD）是神经发育障碍，特征是异质的认知、行为和沟通障碍。近日，Gaspar Taroncher-Oldenburg 等人利用贝叶斯微分排名算法，发现与ASD相关的肠脑轴（GBA）功能架构，包括微生物物种编码、基因表达变化和饮食模式。此外，微生物组成的时间变化与ASD表型密切相关。

他们的成果发表在最新一期的Nature Neuroscience杂志上，名为 “Multi-level analysis of the gut–brain axis shows autism spectrum disorder-associated molecular and microbial profiles”

ASD是一种广泛的神经发育障碍。作者提出了一个贝叶斯微分排名算法，以识别ASD亚型的微生物差异。该研究为深入理解ASD功能结构和因果关系提供了框架。

二、年龄匹配和性别匹配增强了自闭症数据分析

作者使用多队列和多组元分析框架，将独立和依赖的组数据集合并。通过病例-对照匹配组件，调整混杂变异和批次效应。最后，与其他omic数据集进行背景分析，揭示自闭症中微生物的潜在功能作用（图1）。

图1.描绘年龄匹配和性别匹配概念的图表

为验证年龄和性别匹配贝叶斯差异排名方法的有效性和稳健性，作者进行了基准和敏感性测试。测试结果表明，模型可使用测序深度校准不确定性估计，提高稀有分类群的准确性。稀薄数据及测序深度混淆对结果影响有限。与其他方法相比，作者的方法在差异排名分析中表现出色。在16S（16S rRNA gene）和SMS（shotgun metagenomics sequencing）数据集对比中，作者发现种类级别数据（ genus level）的强烈一致性。

三、差异排名分析揭示了强的ASD-微生物组关系

通过对全球范围内七个16S数据集进行的年龄和性别匹配的差异排名分析，发现了自闭症患者和对照组之间的明显微生物差异（图2a）。其中，591个微生物在自闭症患者中更常见，而169个微生物在对照组中更常见。观察到的变异性可能是由于人口统计和地理位置等混杂因素所致，七个队列来自亚洲、欧洲、南美洲和北美洲。使用测序数据训练random forest classifiers，以确定这些关键微生物组信号是否可以区分患有自闭症的儿童和年龄匹配、性别匹配的对照组。在九个年龄匹配和性别匹配的队列中，有六个研究的AUC>0.87，突出显示了患有自闭症的儿童与典型儿童之间的强烈微生物差异（图2b）。

通过对微生物组、人类转录组的鉴别排名分析，发现患有自闭症的儿童与年龄和性别匹配的典型神经对照群之间存在显著差异（见图2d）。然而，在代谢组和virome这两个额外的组学水平上未观察到显著信号。

图2.跨组学水平的差异排名分析

宿主细胞因子与微生物丰度相关，微生物组代谢反映了自闭症中人脑代谢和饮食模式

ASD与免疫失调有关，包括抗体和细胞因子异常以及家族史。作者发现ASD儿童的炎症细胞因子TGF-β浓度升高，与微生物组差异相关，而IL-6浓度关联较弱。然而，当计算最有区别的微生物类群的对数比率时，它们与TGF-β和IL-6浓度高度相关（图3a–d）。这凸显了IL-6的变化如何与少数分类群有关，而TGF-β与更多的分类群有关。Prevotella、Bacteroides和Bifidobacterium与细胞因子差异相关。微生物组与大脑代谢基因组存在潜在串扰，涉及氨基酸、碳水化合物和脂质代谢（图3e）。饮食质量与ASD特征相关，ASD儿童摄入的神经递质相关食物较少。多个细菌类群和P. copri参与氨基酸代谢（图3f）。

图3. 跨种群分析提高了fine mapping分辨率

四、ASD微生物组反映粪便移植后的行为改善

尽管分析显示病毒、微生物组、免疫组和饮食与自闭症存在关联，但因果关系仍有限。为探究因果关系，作者重新分析了一项为期2年的FMT（fecal matter transplan）研究，包括18名ASD患儿。治疗后，自闭症评级显著改善，并在随访中保持改善趋势（图4）。微生物组成的潜在变化与自闭症症状改善一致，但与其他研究相关性不明。值得注意的是，部分微生物组稳定，并有潜在功能多样性。

图4. FMT对自闭症肠道微生物群有长期影响

五、结论

目前，对于自闭症与微生物组、代谢和免疫的关系尚不明确。需要进一步研究肠道微生物组与遗传变异的关联，以及其在自闭症发病机制中的作用。同时，多组学水平的分析显示肠道微生物组、代谢和免疫之间存在相互影响，尤其是在碳水化合物和氨基酸代谢途径方面。建立准确的自闭症因果模型需要综合多学科研究和大样本的长期观察。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41593-023-01361-0

参考文献
Morton JT, Jin DM, Mills RH, et al. Multi-level analysis of the gut-brain axis shows autism spectrum disorder-associated molecular and microbial profiles [published online ahead of print, 2023 Jun 26]. Nat Neurosci. 2023;10.1038/s41593-023-01361-0. doi:10.1038/s41593-023-01361-0