腹侧被盖区（VTA）的多巴胺（DA）神经元调节广泛的生理功能，包括运动、注意力、动机和基于奖励的学习。VTA中谷氨酸能传递的可塑性是调节多巴胺神经元在靶向脑区爆发式放电（burst）和阶段性（phasic）多巴胺释放的基本机制。尽管广泛的研究强调了神经元信号在VTA环路突触可塑性中的作用，但星形胶质细胞的作用尚未得到充分研究。
近日，意大利帕多瓦大学生物医学科学系Giorgio Carmignoto研究团队在Nature Neuroscience上发表研究，发现小鼠VTA中长期突触可塑性的一种迄今尚未识别的机制，揭示VTA环路中DA神经元和星形胶质细胞之间的相互功能信号传导。
年轻雌性小鼠VTA DA神经元
EPSCs的横向LTP
首先，研究人员在出生后（P）14–17天C57BL/6J雌鼠的VTA切片中记录了一对DA神经元。对其中的一个神经元，记录由低频刺激谷氨酸能传入所诱发的兴奋性突触后电流（EPSCs）。对第二个神经元（距离约70–120 μm），通过细胞内电流脉冲，对其施加DA神经元活动特征的burst放电模式。
发现bursting后，第一个DA神经元的EPSC幅度显著增加，这种增强至少维持45 分钟。研究人员将这种新型的横向突触可塑性定义为burst诱导的长时程增强（bLTP）[Fig.1a-d]，且bLTP依赖于DA神经元bursting活性。然而，在雄鼠中未观察到此现象。此外，bLTP的诱导还依赖于IP3R2介导的星形胶质细胞中Ca2+升高。
Figure 1 DA神经元bursting放电引起的星形胶质细胞募集诱导相邻DA神经元上兴奋性突触的LTP
bLTP的产生需要eCB、DA和mGluR1信号
进一步了解bLTP产生的分子机制，发现应用1型大麻素受体（CB1R）拮抗剂AM251或D2型受体拮抗剂西酞普兰以及1型代谢型谷氨酸受体（mGluR1）拮抗剂LY-367385可阻断bLTP，而D1R拮抗剂SCH-23390和NMDAR拮抗剂D-AP5则无效。
并且，星形胶质细胞Ca2+反应只在mGluR1拮抗剂的存在下不受影响，说明mGluR1激活在星形胶质细胞Ca2+信号下游起关键作用。
Figure 2 bLTP的产生需要eCB和DA信号与mGluR1激活相结合
星形胶质细胞激活诱导年轻雄性小鼠bLTP
在年轻的雄性小鼠中没有观察到bLTP，可能是由于CB1或D2Rs的缺失或低水平所致。研究人员发现CB1和D2Rs在雌性小鼠星形胶质细胞中的表达高于雄性小鼠，此外，雌性小鼠中表达mGluR1β的轴突末端百分比是雄性小鼠的两倍[Fig.3a]。因此，年轻雄性小鼠突触前mGluR1β的低表达是否是导致bLTP缺失的原因？
接着，通过化学遗传特异性激活年轻雄性小鼠星形胶质细胞，发现在CNO与DA神经元burst耦合后，兴奋性传递的短暂持续增强变为完全bLTP[Fig.3e,f]。
Figure 3 星形胶质细胞的化学遗传激活诱导年轻雄性小鼠bLTP
VTA星形胶质细胞的体内激活有利于DA神经元的爆发
在年轻雌性小鼠中观察到的星形胶质细胞介导的bLTP也存在于成年雌性和雄性小鼠中，具有相似的细胞和分子机制。体内星形胶质细胞激活是否会直接增加VTA DA神经元的burst放电模式，并最终影响行为。研究人员在成年雄性小鼠中特异性激活星形胶质细胞，CNO激活星形胶质细胞会增加所有VTA DA神经元的burst放电，持续至少10分钟。
与在VTA切片中观察到的星形胶质细胞介导的谷氨酸能向DA神经元传递的增强一致[Fig.4]。表明星形胶质细胞直接控制VTA DA神经元的放电活动，并在行为学上诱导了运动过度。
Figure 4 星形胶质细胞的化学遗传学激活有利于VTA DA神经元的爆发和整体放电活动
结 论
本研究提出了星形胶质细胞介导的VTA环路中一种新形式的突触可塑性[Fig.5]，研究人员称为bLTP。首先，DA神经元bursting活动诱导eCBs和DA释放；其次，星形胶质细胞中CB1和D2Rs的激活触发Ca2+升高；然后，星形胶质细胞激活，再加上DA神经元bursting期间释放的另一种信号，可能是NO，导致兴奋性传递到相邻DA神经元的LTP。这种能力的基础是突触前mGluR1受体的激活，它介导谷氨酸释放概率的持续增加。
Figure 5 bLTP产生机制
参考文献
Requie, Linda Maria et al. “Astrocytes mediate long-lasting synaptic regulation of ventral tegmental area dopamine neurons.” Nature neuroscience, 10.1038/s41593-022-01193-4. 17 Nov. 2022, doi:10.1038/s41593-022-01193-4
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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