Nat Neurosci 最新：给孤独症分亚组——从分子和网络水平解释孤独症个体差异的奥秘

目前，自闭症谱系障碍(ASD)表型异质性的潜在机制尚不清楚。近日，Logan Grosenick和Conor Liston团队使用大型神经影像数据集，确定了功能性脑网络连接的三个潜在维度，这些维度预测了ASD行为的个体差异。将神经影像学数据与基因表达数据结合，作者发现在每个亚组中，ASD相关功能连接可以通过ASD相关基因集表达的区域差异来解释。

文章在最新一期的Nature Neuroscience杂志上发表，名为“Molecular and network-level mechanisms explaining individual differences in autism spectrum disorder”。

ASD行为的个体差异

目前，表型异质性是定义ASD病理生理机制和发现新治疗方法的主要障碍。研究人员利用神经影像调查了ASD表型异质性的神经生物学基础，然而，非典型连接是否以及如何导致ASD症状和行为的个体差异尚不清楚。

本文作者假设不同的遗传途径在ASD亚群中起着重要作用，并通过调节ASD相关脑网络中的功能连接来赋予特定症状的风险。本文确定了三个潜在的大脑行为维度，它们描述了功能连接的模式，预测了 (1) 语言能力、(2) 社会影响和 (3) 重复行为和兴趣限制方面的个体差异。

1.大脑行为的三个维度解释了自闭症谱系障碍的个体差异

使用RCCA（regularized canonical correlation analysis）来识别潜在的大脑行为维度，以解释ASD相关领域的三个个体差异：社会影响症状、受限和重复行为(RRB)以及语言智商（图1a-c）。RCCA 确定了三个潜在的大脑行为维度（图1d-f）。

第一个维度预测了语言智商的个体差异，并且与社会影响和RRB症状成中度反相关（图1d）。第二个维度预测社会影响CSS（严重程度分数）的个体差异（图1e）。第三维度与 RRB 症状的个体差异密切相关，与语言智商中度相关（图1f）。

图1. 三个大脑行为维度解释了自闭症谱系障碍的个体差异。

作者检查了每个潜在大脑行为维度的RSFC（resting-state functional connectivity）相关性。他们发现每个大脑行为维度都描述了一种独特的功能连接模式（图2a-c）。结果表明，与语言智商相关的维度与已知对语言处理和阅读能力很重要的脑区之间的连通性有关，包括皮质丘脑、视觉网络和纹状体连通性（图2a）。

社会影响相关维度与已知对社会情绪处理很重要的大脑区域之间的连通性相关，包括salience network、视觉网络和纹状体区域之间的连通性（图2b）。RRB相关维度与已知对认知控制、反应抑制和动作选择很重要的大脑区域之间的连通性相关，包括皮质纹状体与初级运动区域和额顶叶任务控制网络的连通性（图2c）。

作者发现 1,313 个 RSFC 特征至少在一个维度上与症状评分相关，并且大多数特征特定于一个维度（图2f）。ASD 与跨越各种皮层和皮层下区域的广泛连接异常相关（图2d）。与对照组相比，只有一小部分 (13.4%) 最重要的症状预测 RSFC 特征也是非典型的（图2e）。

图2. ASD的功能连接相关性。

2.大脑行为维度定义了四个ASD亚组

作者测试了 ASD 个体是否倾向于聚集成相对同质的子群，结果确定了四个集群（图3a）。接下来，他们测试了四个亚组之间 ASD 症状和非典型功能连接的差异，并发现了两个领域的亚组差异。四个亚组在临床症状方面存在很大差异（图3b-e）。

对特定亚组中非典型连通性、维度相关连通性和临床症状概况之间的关系进行更紧密的成对比较，揭示了每个亚组个体差异背后的不同网络级机制的关联（图3b-h 和图4）。

这些结果显示了，ASD的一个亚组表现出语言智商相关网络中异常升高的连通性，并表明在其他 ASD 个体中，相反方向的非典型连通性（异常降低）可能会补偿其他异常，甚至保留语言智商在其他领域出现症状。

图3. 大脑行为维度得分的层次聚类揭示了四个ASD亚组

图4.ASD亚群在与维度相关的 RSFC 特征中具有明显的非典型连接模式。

3.与ASD行为相关的亚群特异性蛋白质-蛋白质相互作用

作者研究了由 PLS（partial least squares） 回归模型识别的基因组与图3和4中识别的亚组特异性症状谱之间的关系。他们首先确定了排名靠前的基因，这些基因至少与每个亚组中的非典型连通性成中度相关，以及所有四个亚组共享的分化基因，对比一个或两个亚组特异性相关的基因（图5a）。每个亚组的连通性相关 PPI （protein–protein interactions）确定了许多中枢基因和功能模块（图5b-e）。

图5.蛋白质-蛋白质相互作用网络揭示了不同的连通性相关基因，这些基因与ASD相关行为具有关联。

4.结 论

作者确定了ASD中的四个亚组，它们可能代表不同的功能性连接组表型，其中基因型为非典型脑功能的中间表型，导致ASD行为表现的临床异质性。未来检验这些结果的努力将受益于前瞻性样本，这些样本包括更大的ASD个体队列和具有更深表型和相关基因组数据的神经典型对照。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41593-023-01259-x

参考文献

Buch AM, Vértes PE, Seidlitz J, Kim SH, Grosenick L, Liston C. Molecular and network-level mechanisms explaining individual differences in autism spectrum disorder. Nat Neurosci. 2023 Mar 9. doi: 10.1038/s41593-023-01259-x. Epub ahead of print. PMID: 36894656.

编译作者：Ayden（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）