肠道菌群毫无证据：专访Kevin Mitchell关于自闭症与肠道菌群的理论

2025年11月13日，著名的《神经元》（Neuron）杂志发表了一篇关于“肠道菌群与自闭症关系”的综述文章。该文分析了流行病学、小鼠模型和临床试验三个方向的30几篇论文，指出这些文章在概念和方法学上大多存在重大缺陷，肠道菌群与自闭症之间相互关联的证据非常薄弱。

The Transmitter网站文章的作者Kevin Mitchell进行了专访，对该综述文章的观点进行了深入的阐述。该综述和访谈中提到的几篇重要论文的详细解读，请参阅：黎文生，肠道菌群移植治疗:一个很有味道的方案。《这就是孤独症：事实、数据和道听途说》，196页。华夏出版社，2024年8月。

对过去 15 年来关于肠道菌群与自闭症关系的综述研究表明，大部分研究普遍存在统计和概念层面的错误。

作者简介
Lauren Schenkman，自由撰稿人。Lauren Schenkman  曾任《Science》杂志的记者和编辑。她拥有物理学和英语的本科学位，以及创意写作艺术硕士。

前言

两手空空：对 30 多项研究的全面综述，未发现自闭症与肠道菌群存在任何关联。“自闭症与肠道菌群之间存在关联”的说法，最近又吸引了公众视野。非盈利组织 Wellcome Leap（隶属于 全球最大的医疗卫生非盈利组织Wellcome Trust）最近宣布了 5000 万美元对此的资助计划。 2024 年， Netflix（奈飞）的一个 纪录片，曾将粪菌移植描绘成一种有望改善自闭症特质的治疗方法。

都柏林三一学院遗传学和神经科学副教授 Kevin Mitchell 指出，“这些似乎抓住了公众的想象力。” Mitchell 承认，他一直对此持怀疑态度。

最终，他和几位同事“都对此受够了，以至于觉得必须对此发表自己的看法。”Mitchell 说。今天（2025年11月13日），他们在《Neuron》（神经元杂志）上发表了一篇综述，系统地综述了 30 多项自闭症与肠道菌群关系的研究，包括小鼠模型的前期临床实验、流行病学研究以及临床试验。

在综合评估了这些研究在统计学、技术和概念层面的缺陷后，团队得出了一个明确结论：“根本没有证据。”Mitchell 说。

Mitchell 团队搜索了 NIH RePORTER（美国 NIH 资助）的数据库中包含“autism”和“microbiome”关键词的研究项目，他们发现，自 2018 年以来，这方面的研究获得了高达2000 万至 2500 万美元的美国联邦资金。Mitchell 指出，令人担心的是，尽管没有证据，资助方依然认为这方面“存在扎实的研究基础， 投入大量的科研力量和资金去探索这些想法。”

Mitchell 接受了 The Transmitter 专访，讨论了那些声称发现了“肠道菌群与自闭症有关联”的研究中存在的问题，以及神经科学家应该如何批判性地阅读这些论文。

这次采访内容经过了适度剪辑，方便阅读和理解。

The Transmitter： 你们在观察性研究中发现的一个潜在问题是“准重复”。能解释一下这是什么意思吗？Kevin Mitchell：准重复的意思，简单地说，你做了一项研究，发现了自闭症群体的肠道菌群有一些差异；我也做了一项研究，也发现了一些差异。表面看来，似乎我们重复验证了彼此的结果，对吧？但实际上，你的结果和我的结果可能完全是相互矛盾的。

在这个研究领域，人们常用“菌群失衡”这样的措辞，暗示着自闭症个体存在某种整体差异。但是，这种说法掩盖了研究结果之间其实并不一致的事实。当你深入进去，才会发现这些研究彼此相互矛盾。这些研究之间，并不能相互印证。相反，研读这些文献，只能让你更不会相信“确实存在某种真实关联”这样的说法。

TT： 你们提到流行病学研究的另一个潜在问题是，研究中存在“过多的自由度”。这一点具体体现在哪里？

科学研究，有探索性分析以及提出假设再进行验证的两种方式——二者是有区别的。“我想知道自闭症个体和没有自闭症个体的肠道菌群是否有差异”，有这样的疑虑，本身没有任何问题。但是，这存在一个太多自由度的问题——肠道菌群的差异可能包括微生物的类型、菌群数量的增加或减少、抑或是相互比例的不同——换句话说，只要你进行某一种你想做的分析，就绝对能找到某些差异。然而，这样得出来的结果往往被直接当作“证据”，作为论文发表。事实上，这只能被视为初步观察，研究者应该进一步做重复研究进行验证。

TT： 那为什么你们在综述文章中，要特别强调同一家庭中，自闭症个体和他们的神经典型兄弟姐妹的流行病学研究结果呢？

流行病学研究中存在各种可能的复杂因素，兄弟姐妹则是研究中最好的对照。他们在同一个家庭环境中成长，还有共同的基因背景，也就是说，除了自闭症之外，其他因素几乎都匹配。

在综述中，我们仔细研究了其中两项比较大的、采用兄弟姐妹作对照的研究，其中并没有发现任何肠道菌群的差异。另一项同时包含兄弟姐妹和非亲缘关系的对照研究，只在非亲缘关系的对照中发现了差异。

还有几个规模较大的研究，使用机器学习的方法，试图用肠道菌群来预测自闭症的可能性。这个方法，虽然在大多数情况下能够区分自闭症个体与典型发育个体的差别，但是，在兄弟姐妹之间，则完全无法进行区分，不能进行预测。这足以说明任何“差异信号”很可能是由其他混杂因素造成的。至于这些结果为什么没有被广泛宣传，你自己可以去体会。

另一个被严重忽略的问题是这种差异的效应。一方面，这样的差异非常之小，另一方面，还很可能是其他混杂因素造成的，或者因果关系正好相反，例如肠道菌群的差异不是来自于自闭症，而是来自个体之间的不同的饮食习惯等。

其他研究领域的经验告诉我们，“在不同条件下，要观察到肠道菌群的差异需要足够大的样本量”，这是对吗？

这一点对我来说非常震撼。这些研究分析了数千名受试者，结果表明，与肠道菌群差异最强的相关变量是我们早就熟知的，比如年龄、体重指数、吸烟、糖尿病、饮食等。如此多的变量，只有在上千份样本的情况下，相关性才能被稳定、可靠地观察到。

这意味着，那些只有 10 或 20 名受试者的研究，不仅不值得相信，我们甚至应该直接忽略它们。它们纯粹是在制造噪音。

用小鼠模型研究“肠道-自闭症关联”，对此，你有哪些担忧？

在一项小鼠模型的研究中，通常使用无菌环境中培养的、完全没有肠道细菌的小鼠作为模型，然后人为给它们植入菌群。也就是，将“自闭症人士的粪便菌群”移植到小鼠体内，来测试这样的菌群是否会导致小鼠出现“类自闭症行为特质”。

在另一项小鼠模型的研究中，无菌小鼠本身就会表现出“类自闭症”的行为特质。研究者于是使用益生菌来“纠正”这些自闭症特质。两项实验相比较，不禁令人疑惑，这些无菌小鼠到底在模拟什么，这存在着严重的不确定性。

除了这样的概念性问题，还有技术性问题。小鼠和人类在肠道菌群结构上有很大不同——人类肠道中 85% 的菌群在小鼠体内根本不存在。因此，试图将人类的菌群植入小鼠体内，大部分菌群无法在小鼠体内生存。这样找到的因果关系很难令人信服。

还有一两个研究，科学家试图通过“母体免疫激活”或“高脂饮食”来诱发小鼠的自闭症样特质，但这些方法其实没有可靠证据支持。因此，这在实验设计上存在严重缺陷。

更基本的一个问题是：所谓“小鼠的类自闭症行为”本身就没有经过验证，也没有被证明与人类自闭症有任何可比性。

那临床试验方面呢？

有三项针对自闭症群体的粪菌移植（FMT）临床试验，都声称自闭症症状随着时间有显著改善。这些研究非常吸引眼球，获得了大量的关注，其中一项研究甚至被引用了数千次。

但是，首先，这些试验规模非常小——那项最常被引用的只有 18 到 20 名自闭症受试者，其他两项也只有 40 和 49 名。而且它们都是开放标签、单组研究，没有安慰剂对照。

其中一项研究有两年的随访，但在两年期间，孩子本来也会自然成熟和改善，而研究中并没有考虑这一点。

有一项更大的粪菌移植试验，每组大约有 50 人，结果是什么效果也没有。所以如果研究设计合理，结果就显示没有效果。

既然证据如此不足，在你看来，为什么这个观点仍然如此吸引眼球？

这其实是心理因素。自闭症这种复杂的障碍，人们希望有一个简单的原因——这样，既能归咎于某个特定因素，又能通过治疗或调节进行改善。针对自闭症这么复杂的障碍，使用这种“简单叙事”方式进行解释，当然非常吸引眼球。

自闭症研究者在引用这类研究前应该注意什么？需要对此敬而远之吗？

我的建议是：真正用心去读这些论文。很多人读论文时，只注意其引用情况或者只读标题，而不仔细分析研究设计是否可靠。其实，报道这些研究的记者也应该认真阅读！

资助机构在投资这个研究方向时也应该更加谨慎。我们在这篇综述中做了深入分析，结果是：几乎没有任何证据能称得上哪怕是“初步证据”，从而让研究者有足够的理由去做更大规模的研究。