大米和小米
人类向治疗自闭症又迈近了一步
MeCP2是目前人类已知的一个跟自闭症相关性很强的基因。中科院上海生科院研究人员研究人员用遗传学手段培育出MeCP2转基因猴,发现MeCP2转基因猴表现出类人类自闭症的刻板行为与社交障碍等行为。该研究首次建立了携带人类自闭症基因的非人灵长类动物模型,为深入研究自闭症的病理与探索可能的治疗干预方法提供了重要基础。
这项研究由中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所研究员仇子龙研究组、神经所苏州非人灵长类研究平台孙强团队合作完成,博士研究生刘真和助理研究员李霄为该论文共同第一作者。
目前,仇子龙带领的研究人员正通过核磁共振的方法进行脑成像,分析MeCP2转基因猴的大脑神经网络,并期待发现自闭症的有效干预方法。
对此,《大米和小米》特意采访了邹小兵教授
请他来聊聊目前对这项研究的看法
邹小兵
《大米和小米》义务顾问
中山三院儿童发育行为中心主任
中国妇女发展基金会“十百千万”计划公益项目全国专家组负责人
被认为是国内自闭症圈内最权威的医生之一
邹小兵:已经发现一百多个基因异常与自闭症相关
Q&A
Q:《大米和小米》
A:邹小兵
Q:刚看到转基因自闭症猴子的报道时,您的感想是?
A:我们国家在自闭症的基础研究方面也有处在世界领先水平的工作了,为研究者取得这样的成就感到高兴和自豪。
Q:这对自闭症的治疗与研究一个突破性的发现?
A:在基础研究领域是突破,这样的突破在发达国家很多,我们国家很少,因此,这很不容易,但离临床实际的诊断和治疗应用还有很长的距离。
Q:您怎么看用猴子做磁共振脑成像来分析猴子与自闭症患者大脑间的区别这一做法?
A:我们人体的基因决定了一个人的性状(例如长相、肤色、大脑发育、性格、疾病等),由于基因异常(例如本研究中的MECP2基因异常),猴子的大脑的发育就会出现与正常猴子不一样的改变,通过研究核磁共振成像就可能可以发现这种对应关系,从而帮助科学家和临床医生了解这个基因到底是如何影响大脑发育?影响大脑的哪一个部位?今后我们就可能可以利用这个研究的发现去研究自闭症儿童的这个基因和他的大脑的这些部位的变化,从而为诊断提供客观依据,并未未来治疗提供新思路。
这个研究最重要的是:我们不能拿人类自闭症患者做有关的实验,但是我们可以用动物进行实验,包括脑部检查、药物试验等。向可爱也可怜的猴子表达我们由衷的敬意。
Q:能介绍您所知道的,目前对自闭症基因研究和试验的最新进展吗?
A:近十年来,自闭症基因研究取得了长足的进步,已经发现一百多个基因异常与自闭症有关。除了本次报道的MeCP2基因,还有很多其他的基因,这些研究让科学家和临床医生对自闭症的遗传病因有了更深的认识。
然而,这些基因异常只能解释大约30%的自闭症患者的病因,而且这些患者往往是比较严重的自闭症病例(患者往往合并有智力障碍和其他严重问题),还有70%的自闭症患者(尤其是那些轻型患者、高功能患者、阿斯伯格综合症患者)的病因多数不存在这些基因异常。所以,我们对自闭症的病因总体上来说还是不清楚,科学研究还有很长的路要走。除了基因问题,怀孕前精子和卵子质量、妊娠期胎儿受到的未知环境不良因素的影响可能也有一定的关系。
Q:能否向读者推荐一些自闭症相关的科普网站?
A:目前自闭症相关科普网站最权威最科学的应该是美国自闭症之声 www.autismspeaks.org.
邹教授向我们推荐了一篇采访
更加科学地解析这项研究
《专访仇子龙:用转基因猴子研究自闭症》
文|科学人
转自|果壳网 (略有删节)
转基因自闭症猴子,有什么特别?
科学人:为什么说对于自闭症的研究,灵长类动物模型比过去用大鼠、小鼠做的动物模型更为重要?
仇子龙:用大鼠小鼠其实也可以模拟一部分自闭症的表型,但我们知道,鼠的大脑还是和人类的大脑相差太远,无论是尺寸还是结构,比如鼠脑就没有人类大脑那样的沟回和脑区。用小鼠可以模拟一些基本的情绪(例如恐惧记忆、空间学习等),但对于复杂的社交行为,用小鼠实验模拟出的结果就不那么令人信服了。
实际上,要用小鼠模型模拟神经系统疾病都是有困难的,不光自闭症,所有的大脑疾病,老年痴呆症也好、帕金森症也好、其他退行性疾病也好,都面临这个问题。像在人类里观察到的大脑神经元死亡现象,在小鼠里都没有。而灵长类动物模型得出的结果相比小鼠模型就往前推进了一大步。
科学人:用小鼠模型的自闭症研究相对较多,发展了一些行为学实验的检测方法,但对于新的灵长类模型,行为学实验是如何设计的?
仇子龙:这是一个核心的难点。对于猴子来说,什么是类似自闭症的行为,之前完全没有定义,这点是我们慢慢摸索出来的。为此我们找了好多六七十年代的关于猴子行为学的文献。
首先是检测自发的重复性刻板行为,指的是猴子自己会在笼子里打转。
猴子的重复性刻板行为。
然后,我们测试了猴子的焦虑行为,这也是从灵长类行为学的文献中借鉴来的。当人走进笼子时,猴子会叫,反映它们害怕的情绪,而转基因猴的叫声会比一般的猴子更响。
接下来是社交行为,我们在这方面和中科院昆明动物所的胡新天老师合作。他们一直在研究猴子的行为,2011年在PNAS上发表了一篇文章,报道了小猴子如果从小就和妈妈分开,成年后的情绪会受到影响,他们用到的分析就是猴群中的交互行为。
根据胡天新老师的建议,我们分析了猴群中猴子坐在一起(也叫“并坐”)的交互行为。我们在连续一个多星期的时间内,每天选取一个固定的时间,将猴子们从生活笼转移到观察笼进行观察。这个实验我们做得很细,有不同时间的检测(即猴子一岁、两岁、三岁时),也有不同的搭配(即熟悉的猴子之间、以前不认识的猴子之间等),从而确信MECP2转基因猴确实是有社交行为的异常。
科学人:有哪些行为是MECP2转基因猴和正常猴之间区别不明显的呢?
仇子龙:我们发现,在简单的认知行为上,MECP2转基因猴是没问题的,比如简单地寻找食物。
但是,在复杂的认知行为上,比如根据两边特定的形状来选择哪一边有食物,就出现了一个有趣的结果。这个学习任务本身很难,对于野生型的猴子来说,我们的实验中也只发现了一只猴子可以学会。不过,没学会也没关系,因为随机选的话也有50%的几率选对。
可是我们发现,这个实验中的三只转基因猴不管学没学会、不管有没有食物的奖励,在测试时总是“固执地”选某一边。也就是说,我们在认知行为中也发现了MECP2转基因猴有类似刻板的行为。
MECP2转基因猴在选择食物实验中的行为。
为什么选择MeCP2基因?
科学人:目前已知自闭症谱系障碍和很多基因是相关的,您为什么会选择MeCP2这个基因呢?
仇子龙:接近百种基因会导致自闭症,有的是因为突变,有的是因为倍增。科学家在五六年前发现,MeCP2这个基因在拷贝数增加后会导致人的自闭症,外显率非常强,男孩携带倍增的MeCP2百分之百会出现自闭症,所以MeCP2是一个相关性很强的自闭症基因。
但如果问所有自闭症病例中有多少是因为MeCP2这个基因突变,其实是很少的,在一百个患者中,可能只有几个病例,比例不会超过3%。
值得注意的是,这百来个基因之间并不是没有联系的。就像我们最近发现,MeCP2 可以影响其他自闭症基因,比如PTEN基因等。这就说明,我们未必需要一一研究这一百种基因,可能只需要关注其中几种就行了。
所以我们觉得,虽然由MeCP2一种基因引起的自闭症病例很少,但它在自闭症相关的基因网络里,有着重要的意义。
科研者接下来还会做什么?
科学人:对于自闭症的研究,得到动物模型只是一个开始,你们目前在做和接下来会做什么?
仇子龙:如你所说,这只是一个开始。
我们现在在做的第一件事是把这种含有人类基因突变的猴子运到了神经所的脑成像平台,做磁共振脑成像,分析猴子大脑和自闭症患者的大脑有什么共同点。
之前有文献显示,人类自闭症的一些重复刻板行为、社交障碍和人的某些脑区有相关性,但那些研究并不知道相关的遗传因素,所分析的上百个自闭症病例都不知道是和什么基因突变有关的。
而我们现在有一个明确的MeCP2基因突变,并且动物也表现出了刻板行为和社交障碍,所以接下来要分析,在转基因猴中找到的脑区异常是否跟文献里报道的一样。这里也就体现出了用猴作为动物模型的优势,如果是小鼠的话就完全无法与人脑做这样的比较。初步得到的结果非常令人振奋。
接下来有几件重要的事情可以做,包括各种干预,药物干预、物理干预、基因疗法等等。药物来说很难,因为现在几乎没有针对自闭症的药。
因而我个人认为,可以考虑怎么从根源上来改变。我们清楚转基因猴的自闭症是基因倍增造成的,那在我们的动物模型上就可以尝试一些暂时还没法在人身上用的方法,做一些基因的编辑。