孤独症谱系障碍儿童睡眠障碍的治疗进展

杜美玲1，郭岚敏1，2，邢晓1，张晓月3
(1.佳木斯大学康复医学院；2.佳木斯大学附属第三医院：黑龙江佳木斯154000；3.山东大学齐鲁儿童
医院，济南250022)

摘要：睡眠障碍是ASD儿童常见的共患病之一，不仅会阻碍生长发育，还会加重患儿的核心症状，因此及时治疗ASD儿童的睡眠障碍极为重要。目前针对ASD儿童的睡眠问题缺乏特异性治疗方法，药物治疗与非药物治疗褒贬不一，对目前国内外睡眠障碍的常用治疗方法以及疗效进行阐述，为未来更好的治疗ASD儿童的睡眠障碍提供参考。
关键词孤独症谱系障碍；儿童；睡眠障碍；治疗
中图分类号：R749.94文献标识码：B文章编号：1005-5320（2023）02-0000-00

孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorder，ASD）是一类神经发育障碍性疾病，核心症状包括社会交流交往障碍、重复行为和感觉异常，具有高度遗传性、异质性[1]。ASD的常见共患病包括睡眠障碍、营养问题、饮食行为问题、胃肠道问题和癫痫等，其中睡眠障碍的发生率为50%～83%，是正常儿童的2至3倍[2]，是ASD儿童较为常见的合并症状。
与正常发育儿童相比，ASD儿童的睡眠时间短，效率低，夜间醒来次数多，严重影响白天生活。不同年龄段的患儿睡眠问题的表现形式也存在差异，较小年龄的患儿多体现在睡前抵抗、夜醒次数多、睡眠紊乱方面；较大年龄患儿则在白天嗜睡、入睡延迟、睡眠持续时间方面表现较为明显。睡眠障碍的发生机制尚不明确，有研究表明，shank基因突变是ASD的潜在原因，而睡眠障碍可能与调节睡眠节律的shank3基因异常表达或失活而导致的昼夜节律睡眠-觉醒周期紊乱有关[3]。ASD的共患病（如胃肠道功能紊乱、营养问题、情绪行为问题等）和用药情况也会影响睡眠。
儿童正处于生长发育的关键时期，健康的睡眠不仅是生长发育不可或缺的因素，也是提高ASD康复治疗效果的重要保障，故早期诊断和及时治疗ASD儿童的睡眠障碍尤为重要。

1药物治疗

神经系统结构和功能异常是ASD的病理基础，睡眠是影响神经发育的关键因素。松果体分泌的褪黑素可以促进神经系统的发育，调整生物节律，使睡眠正常化，其分泌具有明显的昼夜节律，凌晨2点到4点分泌值达到最高。与正常儿童相比，ASD儿童aMT6s的排泄量降低，而正常水平的褪黑素是维持睡眠，改善症状的重要因素[4]。褪黑素对ASD儿童睡眠问题的改善作用主要体现在睡前抵抗、入睡延迟、睡眠效率、夜醒、睡眠持续时间、白天行为方面。在Malow等[5]一项为期两年的褪黑素治疗研究中，患儿的睡眠质量、睡眠模式、生活质量均有良好改善，虽然有个别患儿出现了疲乏、嗜睡、情绪波动，但并未对儿童的生长发育产生影响。固体口服褪黑素缓释片（PedPRM）在治疗睡眠障碍、改善外部化行为、提高家庭生活质量方面亦具有积极作用。但在临床应用中，褪黑素存在一定的副作用，比如晨起困难、遗尿次数增加、头痛、头晕、腹泻、皮疹和体温过低[6]。由于目前关于如何使用褪黑素未有统一的标准，患儿的实际情况也不同，这均会导致临床研究的效果存在差异。

2行为干预

行为干预是人为的中断患儿睡眠中不良行为的发生发展过程，力图消除或改变该行为的治疗方式，主要包括睡眠卫生教育、入睡时间消退和反应代价策略、行为消退和刺激渐隐策略、预设觉醒等。研究发现，行为干预是治疗ASD儿童睡眠障碍最常用的方法，可以有效地改善患儿的睡眠行为，具体表现在入睡延迟缓解、睡眠持续时间延长、夜醒次数减少。因此早期对ASD儿童进行干预具有积极作用。

2.1睡眠卫生

睡眠问题的改善应该基于良好的睡眠卫生习惯。睡眠卫生主要包括睡眠环境改造和良好睡眠习惯的养成。睡眠环境改造是指营造一个黑暗、温暖、无刺激的环境，以便患儿更好的入睡；此外，根据患儿的年龄、能力以及睡眠障碍的严重程度建立一个良好的睡眠习惯，睡前避免一些会使患儿兴奋的活动，如剧烈运动。
2.1.1睡眠环境的改造光亮会对ASD儿童的大脑产生刺激作用，屏幕暴露时间越长，睡眠时间越短，儿童的问题行为越严重。这是由于褪黑素的分泌在暗光和连续亮光或断续亮光条件下存在明显差异，在昏暗光线条件下分泌增加，而光刺激对褪黑素分泌的抑制作用是95.3%[7]，因此有必要限制ASD儿童在晚上接触电子屏幕的时间并减少卧室内的光亮刺激。
2.1.2睡眠习惯的养成ASD儿童常会因为重复刻板行为养成不良的睡眠习惯，可以利用这一特征制定一个就寝时间表，让患儿适应这一惯例，保持规律的就寝时间。除了睡前习惯的养成，还应该注意白天的饮食和生活习惯，限制白天的睡眠时间，训练睡眠的昼夜节律性；提倡规律、健康饮食，减少糖和咖啡因的摄入，以助于良好的睡眠。良好的睡眠习惯有助于延长睡眠持续时间、减轻白天嗜睡症状、减少ASD儿童的破坏性行为。

2.2入睡时间消退和反应代价策略

睡眠-觉醒周期紊乱是ASD儿童常见的睡眠问题之一，针对此情况，Piazza和Fisher首次提出入睡时间消退和反应代价策略并将其应用于临床。入睡时间消退策略的目的是提高睡眠效率，通过统计患儿入睡所需要的时间，调整患儿上床时间，确保患儿上床后不久即可进入睡眠。反应代价策略是指如果患儿上床后一段时间内不能入睡，则让患儿下床进行一些其他活动，再让其上床睡觉，直至患儿能在上床后的短时间内进入睡眠。临床上通常将这两种方法联合使用，Sanberg等[8]对3例患儿的睡眠情况进行了记录，发现经过联合治疗后，患儿与父母共睡的频率和夜醒次数均减少，入睡延迟缓解，睡眠持续时间延长，睡眠效率提高。除睡眠问题外，患儿睡前的破坏性行为也明显减少，家长对其治疗效果比较满意。但是该项实验只涉及到三个家庭，样本量较小，因此还需要更多的临床研究支持其有效性。

2.3行为消退和刺激渐隐

这两种方法均是通过改变ASD儿童的睡眠习惯来增强睡眠。行为消退策略分为标准行为消退和逐渐行为消退。标准行为消退是指确保安全的前提下，父母忽视患儿在睡眠过程中的情绪行为，逐渐延长患儿等待父母帮助的时间，减轻对父母的依赖程度；而逐渐行为消退策略则允许父母在患儿哭闹时进行探望并提供最低限度的帮助。标准行为消退策略过于直接，有些患儿可能会难以接受，这会加重患儿的行为问题，因此逐渐行为消退策略的效果可能更好。刺激渐隐是指允许父母与患儿睡在同一间卧室，但是逐渐拉开与患儿的距离，直至患儿可以独自在房间入睡，这一方法有助于解决患儿与父母共睡的问题。但由于患儿年纪较小，对父母的依赖程度大，在与父母分离时有较大的情绪波动甚至出现破坏性行为，这类分离焦虑是影响治疗效果的关键因素。Kahn等[9]将91例患睡眠障碍且存在不同程度的分离焦虑的儿童分为逐渐消退干预组和刺激渐隐干预组，治疗后发现两组患儿的睡眠问题均有所改善，但低焦虑患儿在夜醒持续时间方面的改善效果更明显，因此，存在分离焦虑的患儿需要一种更加缓和的方式来改善夜醒的问题。

2.4预设觉醒

实施此策略之前，需要父母掌握患儿夜间醒来的规律，并在患儿自发觉醒前将其唤醒，再促进患儿继续入睡。这主要是为了改善患儿的夜醒问题。研究[10]认为，睡眠稳态的中断会增加ASD儿童的睡眠压力，并加剧入睡困难和睡眠维持困难。因此，夜醒问题的改善对其他睡眠问题的治疗有积极影响。
行为干预最好是多种干预措施联合使用，所有的干预措施都应基于健全的理论结构、严格的实施方法和有效的客观证据。临床上应将行为干预作为睡眠障碍的一线治疗方法，行为干预无效时，才考虑使用药物治疗。

3父母教育

ASD儿童的睡眠问题与父母睡眠卫生不良也有关系。父母教育是向父母提供睡眠和相关行为的心理社会教育以及应对不良睡眠行为的方法，这对成功干预ASD儿童睡眠障碍至关重要。睡眠教育手册旨在为父母提供改善患儿睡眠问题的方法，主要包括家庭睡眠卫生教育和基本行为策略。例如：对于存在睡前焦虑的患儿，父母的陪伴可能会缩短他们的入睡潜伏期，但是应该逐渐减少陪伴时间及次数，培养患儿独立入睡的习惯。父母还可以书写日记监测ASD儿童的睡眠模式，睡眠日记有助于针对性的改善ASD儿童的睡眠问题。Kirkpatrick等[11]的研究发现，父母接受睡眠手册教育更有利于缓解患儿的睡眠问题，比如入睡延迟、睡前抵抗，这证明了父母教育对改善ASD儿童睡眠问题的有效性。

4中医疗法

4.1针刺疗法

ASD儿童大脑皮层兴奋性高于正常发育的儿童，针刺疗法可以通过抑制大脑神经元的兴奋性进而改善睡眠问题。陈丹等[12]对31例ASD儿童采用针刺疗法，主要取百会、四神聪、安眠、神门、内关等镇静安神的穴位，并与另外31例采用药物治疗的患儿进行对比。发现两组患儿治疗前后的睡眠问题均有所改善，但针刺治疗组在就寝习惯、白天嗜睡的效果优于药物对照组。在最新的一项研究中，贾勇男等[13]收集了60例ASD儿童，分两组分别实行音乐教育康复与头穴透刺+音乐教育康复，治疗6个月后，发现头穴刺针可以改善ASD患儿的睡眠障碍，提高功能发展。虽然目前的研究并未发现有患儿在使用针刺疗法后出现不良反应，但是仍然需要大样本研究来支持其安全性。

4.2耳穴埋针疗法

耳穴埋针是将皮内针埋在耳穴以达到治疗疾病的目的。它能够延长刺激时间，发挥持续性作用，调整中枢神经系统功能与大脑皮质兴奋性，进而改善睡眠。余婉燕等[14]将60例患儿随机分为两组，对照组采用行为治疗，观察组在此基础上使用耳穴埋揿针法。结果表明观察组的总有效率为86.67%，高于对照组的63.33%，且观察组患儿的就寝习惯、睡眠行为、白天嗜睡程度等的改善明显优于对照组。虽然实验过程中有一例患儿针刺部位出现了不适感，但症状较轻，未经处理自行缓解，总体来说耳穴埋针方法是安全有效的。需要注意的是，临床上关于此疗法治疗ASD儿童睡眠障碍的研究少，其具体有效性及可实施性有待商榷。

5替代疗法

5.1营养元素补充

ASD儿童常存在饮食问题，例如食物选择性，而ASD儿童的睡眠问题与哺乳期或者喂养期的营养供应以及挑食习惯有关。挑食常常会导致ASD儿童体内缺乏某些营养元素，进而引起或加重睡眠问题。
5.1.1维生素D（VitaminD,VD）VD可以调节体内褪黑素水平，影响脑的发育和功能，是儿童生长发育不可缺少的物质。Al-Shawwa等[15]的研究指出，与VD水平充足的儿童相比，VD缺乏的儿童总睡眠时间较短，睡眠效率较差。VD对睡眠的改善主要是通过调节体内褪黑素水平实现的。在最近的一项实验[16]中，80名存在睡眠障碍的儿童被随机分为维生素D治疗组与常规治疗组，VD治疗组的总有效率明显高于常规治疗组，说明VD能够改善小儿的睡眠障碍。目前临床上关于补充VD的有效剂量尚没有统一标准，同时其临床安全性也需要更多研究佐证。
5.1.2铁缺铁会给机体带来许多不利影响，除贫血外，还会造成睡眠障碍、认知能力下降等，这在儿童身上尤其明显。不安宁腿综合征（restlesslegssyndrome,RLS）的发生可能与线粒体铁缺乏有关，在对RLS的治疗研究中，大多数显示了补铁具有积极作用，ASD儿童的不安分睡眠经铁剂治疗后显著改善[17]。Trotti[18]等指出，铁剂疗法产生副作用的风险较小，但也有个别患儿在治疗过程中出现便秘等胃肠道不良反应，导致依从性较差。

5.2重复经颅磁刺激（Repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）

TMS是一种无创的神经调节技术，通过固定在头部的刺激线圈发出短暂的电流脉冲改变神经元的兴奋性和诱导皮层功能重组。在国内一项随机对照实验[19]中，54名ASD儿童被分为实验组和对照组，实验
组在常规治疗基础上采用1HZ的rTMS刺激前额叶背外侧区，治疗后发现研究组的总有效率为70.37%，明显高于对照组的55.56%。为了最大限度地提高rTMS的治疗疗效和安全性，在使用rTMS时，必须确定最佳的刺激参数，明确患儿是否在刺激期间服用其他药物以及是否存在伴有其他疾病，防止不良反应的出现。

5.3体育活动

适当强度的体育活动能改善幼儿和学龄前儿童的睡眠情况，主要体现为延长睡眠持续时间、提高睡眠质量、增加睡眠稳定性、减少夜醒次数，但运动强度不能过大，否则会影响睡眠。Tse等[20]将40名8~12岁的ASD儿童随机分为两组进行了为期12周的实验，与未接受体育干预的患儿相比，体育干预组表现出更高的睡眠效率，睡眠潜伏期缩短，睡眠持续时间延长，夜醒次数减少。但由于患儿的体质、年龄、性别均存在差异，因此活动的强度较难把握，还需要进一步研究其临床实用性和可操作性。

6其他疗法

除上述疗法外按摩疗法、芳香疗法、重毯疗法、阶梯式融合性箱庭疗法等在治疗ASD儿童睡眠障碍方面也取得一定的效果。

7总结与展望

睡眠不仅是一种由昼夜节律调节的活动，也是一种适应性行为，对维持代谢、免疫、促进生长发育至关重要。睡眠问题会对神经发育过程产生不利影响，而神经发育受损则进一步加重ASD儿童的睡眠问题。药物治疗与非药物治疗各有利弊，必要时可以二者联合使用。需要注意的是，患儿的年龄、性别、睡眠障碍严重程度、身体状况等均存在差异，因此睡眠障碍的治疗要根据患儿的症状和自身特点制定个性化的治疗方案。但目前睡眠障碍的神经生物学发生机制尚不明确，相关研究需进一步深入，以辅助临床医生更好的为患者制定方案。

参考文献：

[1]LordC,BrughaTS,CharmanT,etal.Autismspectrumdisorder[J].NatRevDisPrimers,2020,6(1):5.
[2]BallesterP,RichdaleAL,BakerEK,etal.Sleepinautism:Abiomolecularapproachtoaetiologyandtreatment[J].SleepMedRev,2020,54:101357.
[3]IngiosiAM,SchochH,WintlerT,etal.Shank3modulatessleepandexpressionofcircadiantranscriptionfactors[J].Elife,2019,8:e42819.
[4]daSilveiraCruzMachadoS,GuissoniCamposLM,FadiniCC,etal.Disruptednocturnalmelatonininautism:Associationwithtumornecrosisfactorandsleepdisturbances[J].JPinealRes,2021,70(3):e12715.
[5]MalowBA,FindlingRL,SchroderCM,etal.Sleep,Growth,andPubertyAfter2YearsofProlongedReleaseMelatonininChildrenWithAutismSpectrumDisorder[J].JAmAcadChildAdolescPsychiatry,2021,60(2):252-261.
[6]CorteseS,WangF,AngrimanM,etal.SleepDisordersinChildrenandAdolescentswithAutismSpectrumDisorder:Diagnosis,Epidemiology,andManagement[J].CNSDrugs,2020,34(4):415-423.
[7]KriegerT,UrechA,DussSB,etal.Arandomizedcontrolledtrialcomparingguidedinternetbasedmulticomponenttreatmentandinternetbasedguidedsleeprestrictiontreatmenttocareasusualininsomnia[J].SleepMed,2019,62:43-52.
[8]SanbergSA,KuhnBR,KennedyAE.OutcomesofaBehavioralInterventionforSleepDisturbancesinChildrenwithAutismSpectrumDisorder[J].JAutismDevDisord,2018,48(12):4250-4277.
[9]KahnM,JudaHanaelM,LivneKarpE,etal.Behavioralinterventionsforpediatricinsomnia:onetreatmentmaynotfitall[J].Sleep,2020,43(4):zsz268.
[10]AraziA,MeiriG,DananD,etal.Reducedsleeppressureinyoungchildrenwithautism[J].Sleep,2020,43(6):zsz309.
[11]KirkpatrickB,LouwJS,LeaderG.Efficacyofparenttrainingincorporatedinbehavioralsleepinterventionsforchildrenwithautismspectrumdisorderand/orintellectualdisabilities:asystematicreview[J].SleepMed,2019,53:141-152.
[12]陈丹,王兴.针刺疗法改善孤独症谱系障碍患儿睡眠障碍的临床疗效观察[J].时珍国医国药,2020,31(9):2178-2180.
[13]贾永男,顾建辉,魏清琳,等.头穴透刺对孤独症谱系障碍儿童情绪和睡眠的影响[J].针刺研究,2021,46(11):948-952.
[14]余婉燕,许小岚,李熔,等.耳穴埋针治疗对孤独症谱系障碍儿童睡眠质量的影响[J].深圳中西医结合杂志,2020,30(21):45-47.
[15]AlShawwaB,EhsanZ,IngramDG.VitaminDandsleepinchildren[J].JClinSleepMed,2020,16(7):1119-1123.
[16]陈淑榆,祝秀芳,梁敏,等.维生素D对小儿睡眠障碍症状改善及临床治疗效果的影响分析[J].中国现代药物应用,2021,15(6):201-203.
[17]HaschkaD,VolaniC,StefaniA,etal.Associationofmitochondrialirondeficiencyanddysfunctionwithidiopathicrestlesslegssyndrome[J].MovDisord,2019,34(1):114-123.
[18]TrottiLM,BeckerLA.Ironforthetreatmentofrestlesslegssyndrome[J].CochraneDatabaseSystRev,2019,1:CD007834.
[19]邱莉,黄新芳,苏静,等.rTMS对孤独症谱系障碍患儿睡眠障碍的影响[J].中外医学研究,2020,18(25):6-8.
[20]TseCYA,LeeHP,ChanKSK,etal.Examiningtheimpactofphysicalactivityonsleepqualityandexecutivefunctionsinchildrenwithautismspectrumdisorder:Arandomizedcontrolledtrial[J].Autism,2019,23(7):1699-1710.