重度宫内发育迟缓儿的高危因素、并发症及生长发育状况

冉丽红，包蕾△
    (重庆医科大学附属儿童医院新生儿科／儿童发育疾病研究教育部重点实验室／国家儿童
健康与疾病临床医学研究中心／儿科学重庆市重点实验室，重庆400014)

    [摘要]目的探讨重度宫内发育迟缓儿的高危因素、并发症及预后。方法对2017年1月至2019年12月该院收治的重度宫内发育迟缓儿123例进行回顾性研究。结果重度宫内发育迟缓儿共123例(观察组)，同期住院的适于胎龄儿123例(对照组)。观察组孕母羊水粪染、羊水减少、脐带异常、胎盘异常、妊娠高血压、胆汁淤积、甲状腺功能异常、胎儿窘迫的发生率高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0．05)。观察组围产期窒息、消化道出血、低血糖症、低蛋白血症、动脉导管未闭、脑损伤、颅内出血的发生率高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0．05)。重度宫内发育迟缓儿随访至1~3岁，1岁时生长迟缓率为7．1％，2岁时生长迟缓率为17．7％，3岁时生长迟缓率为10．0％。结论重度宫内发育迟缓儿的高危因素有孕母羊水粪染、羊水减少、脐带异常、胎盘异常、妊娠高血压、胆汁淤积、甲状腺功能异常、胎儿窘迫，且更易出现产后并发症，需严密监测重度宫内发育迟缓儿出生后的生长发育情况。
    [关键词]新生儿；宫内发育迟缓；高危因素；并发症；生长发育

宫内发育迟缓(IUGR)是一种常见的妊娠并发症，出生后的新生儿一般称小于胎龄儿(SGA)，SGA的诊断标准参照2001年美国儿科杂志关于《SGA的诊断共识》[1]，指出生体重和(或)身长在同性别同胎龄第10百分位数以下或低于2个标准差(2SD)的新生儿，可进一步分类为中度IUGR和重度IUGR，重度IUGR指出生体重和(或)身长在同性别同胎龄第3百分位数以下的新生儿。近年来，我国IUGR发病率呈现不断上升趋势(3％~10％)[2]。IUGR儿／SGA较适于胎龄儿具有更高的发病率和死亡率。目前对IUGR儿／SGA的发病原因及发病机制还不完全清楚，但IUGR儿出现围产期问题及产后并发症的风险更高，且后期可能出现体格生长追赶不足，造成患儿成年身材矮小。
IUGR近年来逐渐受到人们的关注，但重度IU－GR的报道较鲜见，本研究主要研究重度IUGR儿的高危因素、并发症及幼儿期的体格发育情况。

1资料与方法

1．1研究对象

对2017年1月至2019年12月在重庆医科大学附属儿童医院新生儿科住院的重度IUGR儿123例(观察组)及适于胎龄儿123例(对照组)进行回顾性研究。入选标准：出生后72h内于本院住院治疗的新生儿；排除标准：多胎；考虑先天性遗传代谢性疾病、染色体疾病、先天性神经系统疾病、存在畸形者。

1．2诊断标准

IUGR儿：出生体重和(或)身长在同性别同胎龄第10百分位数以下或低于2SD的新生儿。重度IUGR儿：出生体重和(或)身长在同性别同胎龄第3百分位数以下的新生儿。参考2015年中国9市7岁以下儿童体格发育调查结果[3]，早产儿按纠正月龄计算，生长迟缓是指身长／身高低于同龄、同性别正常儿童的2SD；低体重是指体重低于同龄、同性别正常儿童的2SD；超重是指体重高于同龄、同性别正常儿童的2SD。

1．3统计学处理

采用SPSS24．0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，采用双侧检验t检验，不符合正态分布的计量资料采用Mann－WhitneyU检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验和(或)Fisher精确概率法。P＜0．05为差异有统计学意义。

2结果

2．1一般资料

入住本院新生儿科共30284人，其中重度IUGR儿123例，发病率为4．1‰。观察组胎龄、出生体重、出生身长均小于对照组，早产及剖宫产的发生率高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0．05)；其他资料比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。见表1。
表1 2组新生儿临床基线资料比较

项目	观察组	对照组	t／χ2	P
	(n＝123)	(n＝123)
胎龄(x±s，周)	36．3±2．3	38．2±2．6	-6.236	＜0．001
女性[n(％)]	48(39．0)	47(38．2)	0.017	0.896
剖宫产[n(％)]	92(74．8)	64(52．0)	13.737	＜0．001
早产[n(％)]	95(77．2)	22(17．9)	86.857	＜0．001
出生体重(g)	1820(900~2680)	3310(1130~4500)	－	＜0．001
出生身长(cm)	43(32~51)	50(35~58)	－	＜0．001
母亲年龄(x±s，岁)	29．7±4．6	29．0±4．6	1.255	0.211

注：－表示无此项。

2．2围产期高危因素

观察组孕母羊水粪染、羊水减少、脐带异常(脐带水肿、脐带扭转、脐带细、脐带短、脐带绕颈、单脐静脉)、胎盘异常(胎盘小、胎盘钙化、胎盘早剥、前置胎盘)、妊娠高血压、胆汁淤积、甲状腺功能异常(甲状腺功能降低和甲状腺功能亢进)、胎儿窘迫的发生率高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0．05)；其他资料比较，差异均无统计学意义(P＞0．05)。见表2。
表22组新生儿围产期高危因素比较[n(％)]

因素	观察组(n＝123)	对照组(n＝123)	2	P
羊水粪染	29(23．6)	11(8．9)	9.673	0.002
羊水增多	0	3(2．4)	－	0.247
羊水减少	26(21．1)	13(10．6)	5.15	0.023
脐带异常	43(35．0)	27(22．0)	5.112	0.024
胎盘异常	16(13．0)	3(2．4)	8.213	0.004
宫内窘迫	43(35．0)	10(8．1)	26.19	＜0．001
胎膜早破	27(22．0)	19(15．4)	1.711	0.191
孕期感染	31(25．2)	41(33．3)	1.964	0.161
孕母贫血	14(11．4)	24(19．5)	3.112	0.078
妊娠高血压	30(24．4)	8(6．5)	15.064	＜0．001
妊娠期糖尿病	20(16．3)	16(13．0)	0.521	0.471
孕母胆汁淤积	9(7．3)	0	－	0.003
甲状腺功能异常	17(13．8)	7(5．7)	4.617	0.032

注：－表示无此项。

2．3住院期间临床并发症

观察组消化道出血、低血糖症、低蛋白血症、围产期窒息、动脉导管未闭、脑损伤、颅内出血的发生率高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0．05)；其他资料比较，差异均无统计学意义    (P＞0．05)。见表3。
表32组新生儿住院期间临床并发症比较[n(％)]

并发症	观察组 (n＝123)	对照组 (n＝123)	2	P
消化道出血	21(17．1)	10(8．1)	4.466	0.035
低血糖症	47(38．2)	9(7．3)	33.386	＜0．001
低蛋白血症	39(31．7)	15(12．2)	13.667	＜0．001
贫血	28(22．8)	28(22．8)	＜0．001	1
红细胞增多症	2(1．6)	1(0．8)	＜0．001	1
肺炎	92(74．8)	81(65．9)	2.357	0.125
喂养不耐受	6(4．9)	13(10．6)	2.795	0.095
心功能不全	27(22．0)	40(32．5)	3.467	0.063
围产期窒息	22(17．9)	5(4．1)	12.023	0.001
动脉导管未闭	46(37．4)	24(19．5)	9.664	0.002
新生儿呼吸窘迫综合征	16(13．0)	9(7．3)	2.182	0.14
支气管肺发育不良	3(2．4)	4(3．3)	＜0．001	1
新生儿坏死性小肠结肠炎	9(7．3)	2(1．6)	3.426	0.064
脑损伤	93(75．6)	33(26．8)	58.571	＜0．001
颅内出血	52(42．3)	13(10．6)	31.803	＜0．001

2．4重度IUGR儿幼儿期体格发育状况

观察组共有123例重度IUGR儿，对其体格发育情况进行随访至1~3岁，共61例(49．6％)获得体格发育资料，其余62例中3例死亡、59例拒绝随访或失去联系。
3例死亡患儿中，1例为胎龄40＋2周男婴、出生体重2570g，母孕期合并妊娠高血压、甲状腺功能降低，因重度子痫前期、胎儿宫内窘迫行急诊剖宫产，出生后发现胎儿脐带极细、出现呼吸衰竭、持续性肺动脉高压、心力衰竭，经本院住院治疗，多次抢救，于日龄3d时家长放弃治疗、死亡；1例为胎龄34＋5周女婴、出生体重1350g，母孕期无特殊合并症，出生后入本院住院治疗，病情逐渐好转，未吸氧情况下一般情况可，需鼻饲奶喂养，日龄10d时家长坚决放弃治疗，出院后1个月余因无法进食死亡；1例为胎龄36＋5周男婴、出生体重2050g，孕母合并前置胎盘，出生时脐带绕颈3周，出生后在本院住院期间有反复低血糖发作，日龄8d时家长坚决放弃治疗，出院后1个月余不明原因死亡。
获得随访资料的新生儿中，28例获得1岁时体格发育资料，生长迟缓率为7．1％(2／28)，低体重率为10．7％(3／28)，无超重儿；34例获得2岁时体格发育资料，生长迟缓率为17．6％(6／34)，低体重率为8．8％    (3／34)，超重儿1例(2．9％)；20例获得3岁时体格发育资料，生长迟缓率为10．0％(2／20)，低体重率为10．0％(2／20)，超重儿2例(10．0％)。

3讨论

2005年对我国22省80所医院54466例新生儿的调查结果显示，产科出生的新生儿SGA发生率平均为6．61％，其中早产儿SGA发生率为13．10％，足月儿SGA发生率为6．05％，SGA的死亡率为1．95％，明显高于同期的新生儿死亡率(0．82％)[4]。根据中国新生儿协作网数据库收集的2010－2014年我国25省、自治区和直辖市83家医院产科出生的170565名新生儿资料调查显示，足月SGA发生率为2．45％，其中女婴、试管婴儿、多胎、母亲年龄和职业、居住地区等明显影响其发生率[5]。本研究中重度IUGR儿共123例，本院重度IUGR的发病率为4．1‰，其中早产儿居多，占77．2％(95／123)。
胎儿生长发育是组织器官生长、分化、成熟的连续动态过程，受母体、胎盘功能及遗传等因素的影响。大多数研究认为，引起IUGR／SGA的高危因素主要包括母亲、胎儿、胎盘等[6－7]。本研究中重度IUGR儿的孕母羊水粪染、羊水减少、脐带异常、胎盘异常、妊娠高血压、胆汁淤积、甲状腺功能异常、胎儿窘迫的发生率高于适于胎龄儿。胎盘是胎儿获得营养和气体交换的器官，脐带是连接孕母和胎儿的纽带，胎盘和脐带的功能是否良好是胎儿能否正常生长发育的重要因素。妊娠高血压可能影响子宫胎盘的血流灌注，
进而影响胎儿生长，一项meta分析中共纳入5个队列研究，共143835例试验参与者，结果提示妊娠高血压是IUGR的高危因素之一，特别是妊娠晚期合并高血压的孕母，其胎儿更易出现IUGR[8]。胆汁淤积是妊娠中晚期的并发症，孕母血液中的胆汁酸水平过高，可在胎盘聚集，使胎盘血管收缩、脐带血流减少，影响胎儿生长发育，本研究结果提示IUGR与孕母胆汁淤积相关，这和张丽严[9]的研究结果相符。有研究结果显示，甲状腺功能异常可能与IUGR的发生有关[10]，本研究结果显示，IUGR儿的母亲甲状腺功能异常发生率更高，与其相符，也有学者提出甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)与IUGR相关，TPOAb阳性孕母是因甲状腺功能异常还是甲状腺自身免疫所致不良妊娠结局尚不明确[11]，其相关性需要进一步探究。
IUGR是一个重要的公共卫生问题，是导致围产期新生儿发病和死亡的主要原因之一。造成的围产期问题包括围产期窒息、出生后心肺转换困难、胎粪吸入和持续性肺动脉高压等。此外，IUGR儿立即出现产后并发症的风险更高，如窒息、低体温、低血糖、红细胞增多、黄疸、进食困难、感染性肺炎、坏死性小肠结肠炎和晚发性败血症等。此外，IUGR可导致长期慢性疾病，IUGR儿营养环境、产前规划和产后追赶性增长的变化可能导致长期的不良后果，如神经发育障碍、心血管疾病的风险增加和伴随一生的代谢综合征。IUGR儿的死亡率也高于正常新生儿，其主要的死因包括胎儿慢性缺氧、出生时窒息、窒息致多系统功能异常(缺氧缺血性脑病、持续性肺动脉高压、心肌损害)及致死性先天性畸形等，神经系统及其他系统疾病的发病率亦为正常新生儿的5~10倍[6－7，12－14]。本研究中重度IUGR儿发现围产期窒息、消化道出血、低血糖症、低蛋白血症、动脉导管未闭、脑损伤、颅内出血的发生率高于适于胎龄儿。因此，要降低我国新生儿IUGR的发病率和死亡率，需特别重视IU－GR／SGA，必须加强产科和儿科的合作，减少IUGR的发生和加强产后的管理。
IUGR是胎儿对胎内营养不足的一种反映。IU－GR儿出生后的体格生长取决于病因、生后营养的摄入及社会环境因素。研究显示，大部分IUGR患儿在出生后2年内会有明显追赶现象，但有15％左右的IUGR儿出生后2年内没有明显追赶现象，导致其成年身材矮小，0~2岁是IUGR儿／SGA生长的关键时期，对0~2岁IUGR儿／SGA进行特别的生长发育观察非常重要[15]。也有学者研究显示，IUGR／SGA早产儿身高到出生后4岁左右才达到正常标准[16]。有文献报道，103例胎龄小于34周的IUGR／SGA早产儿观察到2~＜7岁时，12．6％出现生长发育迟缓，提示早产儿是IUGR生长发育障碍的高危人群[17]。本研究对123例重度IUGR儿进行回顾性随访，结果显示，1~3岁的生长迟缓率波动在7．1％~17．7％，提示有必要对重度IUGR儿进行密切的临床随访，观察其生长潜力，以便及时制定有效的临床干预措施。
本研究随访中发现有3例患儿出现超重，提示生长追赶过快，较多研究显示生长快速追赶的IUGR儿是某些成年期疾病如心血管疾病、肾脏疾病、代谢综合征及神经认知功能障碍的高危人群[12，18－20]，LAP－ILLONNE等[21]的研究提出IUGR儿出生后的营养策略与适于胎龄儿不同，既要促进适度生长，保证良好的神经系统结局，又要避免过度喂养，降低远期代谢综合征的风险。故IUGR儿／SGA的营养目标应为合理喂养后达到“适宜”追赶生长，而不是“过快”追赶生长，其营养支持策略值得进一步探究。
本研究存在一定的局限性：(1)本院为儿童专科医院，产妇的部分资料无法获得，获得的部分产妇资料均为家长口述，其数据可能不够准确和详细；(2)本研究为回顾性研究，其失访率较高；(3)本研究的随访时间短，其远期体格发育及神经系统发育情况有待进一步观察；(4)本研究的样本数据较小，下一步应扩大样本量。
综上所述，本研究结果显示本院重度IUGR儿的发病率为4．1‰，重度IUGR儿的高危因素有孕母羊水粪染、羊水减少、脐带异常、胎盘异常、妊娠高血压、胆汁淤积、甲状腺功能异常、胎儿窘迫，出生后更易出现消化道出血、低血糖症、低蛋白血症、围产期窒息、动脉导管未闭、脑损伤、颅内出血等并发症。需对重度IUGR儿进行出生后随访，密切观察其生长发育情况，必要时进行早期干预。

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