性别对孤独症谱系障碍儿童临床症状的影响

胡格格1,姜志梅1,蔡佳莹2,曹越1

【关键词】孤独症谱系障碍；性别差异；社交障碍；重复刻板行为
【中图分类号】R49;R749.94【DOI】10.3870/zgkf.2022.09.011

孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD)是一种发生于儿童早期的神经发育障碍性疾病，以社会交往与社会交流障碍，刻板重复性行为及狭窄兴趣为主要特征，常伴发情绪障碍、睡眠障碍和进食障碍等其他症状或共患病[1]。ASD发病率存在性别差异，男女性别比通常为4.2∶1[2],ASD男童数量远远高于ASD女童，但Loomes等[3]认为这一类研究存在一定缺陷，即它们只纳入了那些已被医疗机构确诊的ASD儿童，而不是主动去筛查高危人群，因此，研究者指出，其实际比值应当低于3.5∶1。
ASD女童确诊年龄平均比男童晚20个月[4],这可能是因为女性患儿临床表现有别于ASD男童，也可能是因为ASD女童的症状更加微妙所致。ASD女童更易对陌生人掩饰自己社交障碍[5],而在ASD的其他症状与共患病领域，其临床表现也与ASD男童有所差异。探究不同性别ASD儿童的临床表现很有必要，本文将从性别影响ASD儿童临床症状的神经机制出发，针对ASD的核心症状、其他症状和共患病3个方面进行性别对比，为临床提供较为全面的诊断依据，进一步降低ASD女童漏诊、误诊的几率。

1性别影响ASD儿童临床症状的神经机制

1.1大脑结构异常大脑灰质即大脑皮层，是神经元胞体聚集的区域，其结构的异常改变在ASD人群中十分常见。Deng等[6]发现ASD女童脑灰质出现了更多的向左非对称性改变（即左半球脑灰质体积＞右半球脑灰质体积），使得她们的脑结构更像正常对照组男童，而非正常对照组女童。Li等[7]指出，在角回与枕中回，ASD女童均出现了更多的向右非对称性改变，由于角回与枕中回分别与移情功能和视觉与运动知觉功能相联系，这可能影响到ASD女童相关领域的临床表现。一项包含2~7岁ASD儿童的研究显示，右侧前扣带回皮质与右侧小脑后叶灰质体积的增加可能是ASD女童的特征性变化，其中，前者的改变提示着患儿社会认知与情绪调节功能的异常[8]。

1.2大脑功能连接异常局部脑功能连接异常被认为与ASD的发病密切相关[9],在与社会认知相关的默认模式网络(defaultmodenetwork,DMN)和与执行功能相关的中央执行网络(centralexecutivenetwork,CEN)相关脑区，ASD女童出现了更为显著的过度连接，而在正常对照组中，这种差异并不存在[10]。Floris等[11]针对儿童全脑的静息态功能磁共振成像(rest-ing-statefunctionalMRI,rs-fMRI)显示ASD女童双侧枕叶背外侧部的连通性较ASD男童显著降低，提示该脑区双侧信息交流整合能力减弱。杏仁核高度表达性激素受体，是研究ASD儿童性别差异的重要区域，rs-fMRI显示在杏仁核与左侧舌回和左侧背内侧前额叶皮质区域的功能连接上，ASD女童展现出与对照组男童相似的高连接性，而ASD男童则呈现与对照组女童相似的低连接性[12]。
总体而言，ASD女童的大脑结构与功能连接出现了一些与ASD男童不一致的改变，这些变化在一定程度上影响了ASD女童的行为，并由此产生ASD女童独特的临床症状。

2孤独症的核心症状

2.1社会交往和社会交流障碍

2.1.1社会交往障碍研究表明ASD女童拥有比ASD男童更好的社会交往能力和沟通能力，她们对社会性刺激的敏感度更高，对人脸的注视次数更多、时间也更长[13-14]。交互行为是参与社会活动和情感互动的动态过程，Backer等[15]发现ASD儿童在轮流发言等低水平交互行为上不存在性别差异，但在高水平层面，如与研究者协同完成绘画等活动，女性患儿表现出更高的配合度。在友谊关系层面，ASD女童的友谊源自交谈和情感分享，可提供相应的社会支持；而ASD男童的友情则更多基于相似的兴趣，他们仅仅是参与同一项游戏的伙伴，很少进行交流[16]。
但也有研究得出不同结论，Tillmann等[17]发现ASD女童社交功能的受损程度与男童相同；Lawson等[18]前瞻性研究则显示ASD女童的社交功能受损更严重，对此，研究者给出了两种解释：一是现有确诊标准下女童需要表现出更严重的社交缺陷才可被诊断为ASD,这与Ratto等[19]的研究相一致；二是该年龄段的女童还没发展出足够的社交技能来进行“伪装”。
“伪装”是人们用来掩饰自己性格中不太令人满意之处的一种方式，在ASD患者中，通常表现为刻意维持与他人的目光接触和模仿身边正常人的行为，可改善患者社交质量[20]。来自临床工作者的报告显示，ASD女童时常会出现模仿他人和在镜子前练习面部表情的社交性动作，尽管她们并不明白这些行为的意义[21]。“伪装”对ASD女童的社交功能有一定积极作用，但这并不是没有代价的，神经生物学研究显示伪装行为可能源自ASD女童奖励相关脑区与前额叶皮质连功能性连接的增加，而这种增加的本质是为了缓和女性患儿遗传基因高度变异所带来的神经行为异常[22];临床研究指出，长时间伪装可给患儿带来疲乏感，是青春期ASD女性患者压力得分提高的重要因素[23]。因此，医务工作者们应尽早对ASD女童进行鉴别诊断，以便早期介入干预，缓解“伪装”带来的继发性不良影响。
2.1.2社会交流障碍相较于ASD男童，ASD女童拥有更好的语言沟通能力，她们平均比男童早3个月说第一个字，早6个月说第一个三字短语[24-25]。人称代词使用减少是ASD儿童常见问题，Song等[26]发现ASD女童比男童产生了更多与社会群体相关的词句，例如“他们”、“她们”等第三人称复数代词，提示ASD女童存在更强烈的社会动机和社会兴趣。Conlon等[27]通过让ASD儿童转述无字图画书的方式来检测患儿的语用技能，结果表明ASD女童讲述的故事更完整，也更容易让听者理解。但需注意的是，一项来自父母的报告显示ASD女童语言技能受损更严重，尽管在同一研究中，另一观察性量表发现ASD女童拥有更好的沟通能力；研究者认为这可能是因为父母对ASD女童有更高的社会期望，因此，当她们出现相关领域异常时，父母会不自觉夸大这种症状，这提示未来临床工作者应当尽可能采用实际观察和客观指标的方式进行评估[28]。

2.2重复刻板行为及狭窄兴趣重复刻板行为及狭窄兴趣

(restrictedandrepetitivebehaviorsandinter-ests,RRBI)指的是ASD儿童以一种僵化刻板的方式生活，他们坚持走固定路线，对特定物品产生超乎寻常的兴趣，出现非典型感觉行为。现阶段，性别因素影响ASD儿童RRBI的研究结果并不致，Stephenson等[29]发现ASD女童的RRBI症状更轻，Rodgers等[30]的研究则显示这一领域的临床症状严重程度不存在性别差异，其原因可能与受试儿童的年龄范围和认知水平不同有关。而随着研究的深入，研究者指出，ASD女童RRBI的具体形式也有别与男童[31]。
Uljarevic等[32]发现ASD女童的重复行为更少，但在坚持同一性方面女童与男童的差异不大。另一研究表明ASD男童在刻板、限制行为上得分更高，而ASD女童在坚持同一性、强迫行为、自伤行为和囤积行为上得分更高，她们更易出现拉扯头发、摩擦皮肤等异常行为[33]。
ASD男童对机器、车辆和旋转物体等有强烈兴趣，ASD女童则更喜欢看电影、听音乐和玩角色扮演游戏[34]。一项眼动追踪实验发现，ASD儿童对与自己生物性别相关的图像兴趣更大，ASD女童喜欢那些包含茶具、洋娃娃的女性图像，而这些物品往往被认为更具社交性和随机性；ASD男童的视觉追踪则呈现系统化特征，他们注重男性图像和中性图像的细节部分，但这种细节定位没有延伸到女性图像[35]。需注意的是，目前临床用于评估狭窄兴趣的工具，如恐龙、交通工具等图片，往往更多地代表了男童的兴趣，因此，ASD女童不太会对这些物品产生特殊关注，这意味着在进行相应测试时，更容易导致对ASD女童的漏诊、误诊[36]。
听觉过度敏感是儿童最突出的感觉障碍，他们常因周遭的谈话声和移动桌椅的声音而感到不适，Jussi-la等[37]发现，不管是在ASD儿童还是在正常儿童中，男童都比女童更容易出现感觉异常。这与Øien等[38]    的研究一致，即女童较少出现对听觉和触觉的过度敏感，且拥有较高的疼痛阈。基于DSM-5已将感觉障碍纳入RRBI的诊断标准，未来可开展更为广泛的临床研究，以便了解感觉障碍在ASD儿童中的表现形式。

3孤独症的其他症状

3.1情绪行为问题情绪行为问题是ASD儿童常见临床症状，既包括易怒、易激惹等不良情绪，又包括与之相关的如攻击他人和伤害自我等问题行为[39]。Wieckowski等[40]发现ASD女童较ASD男童更易出现情绪调节障碍，面对同样事件，她们的反应性更高，更烦躁不安。另一研究探索了ASD儿童的问题行为，发现ASD女童更易出现自伤甚至自杀等挑战性行为[41]。这可能与ASD女童所面临的社交压力有关，Varela等[42]指出，复杂的社会关系与对自身社交能力不足的洞悉使得ASD女童感到疲惫和痛苦，长此以往，则会进一步加重患儿的社交焦虑，影响患儿情绪，最终增加其精神科就诊频率。
3.2运动障碍现有研究普遍支持ASD女童粗大运动功能受损更严重的结论，她们更易出现坐、爬、站立等运动发育里程碑的延迟和姿势控制与躯体平衡的异常，也更晚习得独立步行的能力[43-44]。但当研究涉及到精细运动领域，研究者们得到了矛盾的结果，Craig等[45]指出，ASD女童的精细运动能力较ASD男童要更好；而Øien[46]与王石换等[47]则发现ASD女童的精细运动功能更差，这与既往发现ASD女童手眼协调略逊于ASD男童的研究相一致[48]。由于精细运动是儿童实现生活自理能力的基础，因此，有必要在严格控制认知水平和缩窄年龄范围的前提下对ASD女童精细运动进行更深一步的探索，以便进行及早干预。

4共患病

4.1注意缺陷多动障碍注意缺陷多动障碍(Attentiondeficit/hyperactivitydisorder,ADHD)是ASD最常见的共患病，表现为与年龄不相符的注意力不集中或过度活跃，通常在儿童时期即可出现[49]。和正常人群的流行趋势相同，Supekar等[50]发现ASD女童共患ADHD的发病率显著低于男童，她们很少出现多动和冲动行为。Brookman-Frazee等[51]结构性访谈研究也显示ASD女童注意维持能力更好，她们在日常生活中更安静，少有攻击性行为，共患ADHD的可能性更低。

4.2癫痫ASD儿童共患癫痫的病因和发病机制一直是人们关注的热点，最新研究指出，性别因素也在其中发挥一定作用，女性患儿更易共患癫痫[52]。Luk-manji等[53]认为其原因可能与ASD儿童的智力水平有关，由于既往研究显示智力障碍是ASD儿童共患癫痫的最大预测因子，而ASD女童又更容易共患智力障碍[54],因此，研究者推测智力障碍在ASD女童高度共患癫痫的机制中起到了介导作用。但目前尚未见到严格进行智力水平分级后的研究。

4.3睡眠障碍睡眠障碍是ASD儿童常见共患病，通常表现为失眠、夜间易醒、异态睡眠和白日嗜睡等。作为一种有效缓解睡眠障碍的药物，褪黑素在ASD儿童中被广泛使用，研究显示ASD女童拥有着更高的褪黑素使用率，提示ASD女童存在更严重的睡眠问题[55]。Koo等[56]发现ASD女童往往表现出睡眠启动障碍和维持障碍，另一项来自父母的报告则显示ASD女童在白日嗜睡方面更加严重[57]。但该领域的研究较少，有待研究者们进一步探索。

4.4进食障碍进食障碍包括情绪性进食、选择性进食和拒食等多种形式，研究显示，ASD女童进食障碍的发生频率较ASD男童更高[58]。情绪性进食行为指的是在情绪激动时，摄入过多或过少的食物，其本质是受压力影响，导致食物消耗量增加或降低，Wallace等[59]控制了ASD儿童焦虑和抑郁症状水平的研究表明，ASD女童更易因情绪变化而摄入过多的食物。Van等[60]前瞻性研究发现仅在ASD女童中出现了情绪性进食与临床症状的相关性，因此，研究者认为，女性患儿的异常进食行为很有可能是一种自我调节方式，用于缓和ASD症状带来的感觉与情绪异常。

5小结

就目前研究来看，ASD女童似乎拥有一种独特的临床表型，她们有着看起来更轻微的社交障碍和更不典型的RRBI症状，但这并不意味着她们所经历的障碍真如她们表现出的那么轻，她们只是花了更多地时间去模仿正常人的社交方式。在情绪调节、粗大运动和共患癫痫、睡眠障碍、进食障碍等领域，ASD女童甚至遭遇了比ASD男童更为严峻的挑战。
独特的临床表型增加了ASD女童诊断的难度，而主要依靠ASD男童的临床表现而制定的诊断标准则进一步加重了ASD女童漏诊的风险。为避免造成对ASD女童的误诊、漏诊与延迟诊断，未来临床工作者们应当将标准化量表评估与来自父母的报告和临床观察相结合，深入探究儿童每一异常行为的原因所在，以便及早干预，改善患儿生活质量。

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