丹栀逍遥散加减治疗焦虑症研究进展

潘赐明1,2,3韦姗姗1徐宏喜2陈文慧1王维1曹蓓苓1胡金1姜海洲1李佳阳1何倩雯1

(1.云南中医药大学,云南昆明6505002.上海中医药大学,上海2012033.云南省南药可持续利用研究重点实验室,云南昆明650500)

【摘要】：焦虑症是精神类疾病，是一种以焦虑情绪为主的神经症，临床常常表现为广泛和持续性焦虑或反复发作的惊恐不安。在临床研究层面，丹栀逍遥散能够明显降低HAMA评分和SAS评分，改善患者的睡眠状况，提高患者的生活质量，同时，丹栀逍遥散可以显著降低西药的毒副作用和药物依赖性。在实验研究层面，丹栀逍遥散可以改善大鼠的焦虑样行为。在生物学机制研究方面，丹栀逍遥散可以显著改善炎症的发生、减少细胞凋亡、保护神经元损伤以及提高线粒体功能、提高脑源性神经营养因子分泌，从而改善焦虑样行为。目前暂未有关于丹栀逍遥散加减防治焦虑疾病的细胞实验研究。本研究结合焦虑症的发病机制，对丹栀逍遥散加减的文献古籍研究、临床应用和实验研究等方面进行了系统综述，总结丹栀逍遥散防治焦虑症的作用机制，为临床治疗焦虑症和实验进一步研究机制提供新的思路。

【关键词】：焦虑症丹栀逍遥散进展

中图分类号：R277.7;;R749.7+2文献标识码：A文章编号：1002-2392(2023)06-0115-06

基金:国家自然科学基金项目(82160898,81703964)云南省应用基础研究项目(2018FB142)云南省南药可持续利用研究重点实验室2021年开放课题(202105AG070012XS2242)云南省科技厅科技人才与平台计划-云南省中医药学分子生物学重点实验室(2019DG016)

作者简介:潘赐明(1993-),男，硕士研究生，研究方向：中西医结合防治肝胆及肿瘤疾病的应用基础研究。

韦姗姗(1987-),女，博士，副教授，主要从事证候的生物学基础研究工作。

前言

焦虑症是以广泛和持续性焦虑或反复发作的惊恐不安为主要特征，常伴有自主神经紊乱及运动性不安的疾病。临床常分为广泛性焦虑与惊恐障碍两种主要形式。广泛性焦虑包括精神性焦虑、躯体性焦虑、心理性警觉、运动性不安和睡眠障碍；惊恐障碍患者主要在日常活动中，突然出现强烈恐惧的典型表现[1]。中国国家卫生与健康调查统计数据显示，焦虑患者(n=36 086)在2012—2013年期间我国城市广泛性焦虑的发病率为5.3%[2]。2013年中国大部分精神障碍患病率高于1982年(患病率增加1.1%,终生患病率增加1.3%)、1993年(患病率增加1.1%,终生患病率增加1.4%),调查结果对高疾病负担提出了严峻挑战[3]。在新型冠状病毒感染流行期间，医护人员的焦虑症患病率高达40%[4]。在后疫情时代，新冠肺炎疫情对人们的生活、出行、学习以及自由活动产生了较大影响，从而产生负面情绪[5]。因此，焦虑疾病的研究，特别是寻找中医药防治焦虑疾病的有效方药以及阐明其机制是当下的关键和热点，甚至在未来几年将会是研究热点。

1 焦虑症的病因病机

目前西医机制尚不明确，但有遗传因素[6]、神经病理学[7]、脑内神经递质[8]、神经内分泌功能[9]等假说。中医认为焦虑症属于“郁症”范畴，《素问·六微旨大论》云：“故非出入，则无以生长壮老已；非升降，则无以生长化收藏。是以升降出入，无器不有。”《素问·举痛论》载：“百病生于气也”,说明生命的存在和活力来源于气以及气机的调畅，正如《素问·举痛论》解释：“失气之为用，虚实逆顺缓急皆能为病”。焦虑症属于中医情志病范畴，其发病与肝密切相关。气病不止于肝，亦不离于肝。肝主疏泄，调畅气机，若全身气机调畅，则气血流利，正气充盈，营卫协和，阴阳平衡，若气机阻滞，则机体失衡，诚如《素问·六微旨大论》所言：“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危。”正常情况下，人体具备自我调节能力，或者借助运动、护理等方式的调整而不出现病理状态。如果长期处于气机不畅状态，那么就会出现功能性甚至器质性病变。焦虑症病理性质有虚实两端，根据病程分期，初期主要以肝郁气滞为主，渐则痰凝、血瘀、化热，后期以气血不足、阴虚火旺为主，病位主要在心、肝、肾，尤以肝为甚[10]。焦虑症患者就诊往往已有典型的临床表现，属于后期阶段，后期的病机较为复杂，常常表现为虚实夹杂，有以实证为主的肝郁化火证、痰瘀互结证兼有虚证表现，以虚证为主的心脾气虚、心胆气虚、心肾阴虚、心肾不交证兼有实证表现。实证为主层面的发病机制在于久郁化火，诚如朱丹溪在《丹溪心法·六郁》中所言：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉”“凡郁病必先气病”,刘河间在《素问玄机原病式·六气为病》曰：“六气皆从火化……五志所伤皆化为热”[11]。可见“气-郁-火”是疾病发生、发展的一个过程，焦虑症实证患者临床症状表现为一派阳亢行为，在精神上表现为提心吊胆，主观过虑，但不能控制；行为上表现为患者躯体性主观和客观不适，如心悸、眩晕、多汗、呼吸困难等，以及运动性不安；除此之外，还有睡眠障碍和心理警觉等[12]。焦虑症患者从临床表现来看更符合“阴不制阳”的机制，“郁”则是发病的一个不可或缺的枢纽环节。虚证为主层面的发病机制在于心神耗损，久病必虚，《灵枢·邪客》云：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也。”焦虑症患者长期的急躁易怒暗损人体的津液，其中心阴首当其冲，《灵枢·口问》亦指出：“悲哀愁忧则心动，心动则五脏六腑皆摇”。心血不足、心阴亏耗则心失所养，阴不制阳，阴阳皆损，表现出心情郁闷、心慌、多梦等。

总而言之，焦虑症初期主要以肝郁气滞为主，渐则痰凝、血瘀、化热，后期以气血不足、阴虚火旺为主，病位主要在心、肝、肾，尤以肝为甚，气机失调是发病的关键。有研究显示焦虑证候要素频率高于5%的有火热、气滞、阴虚[13]。

2 丹栀逍遥散的源流及组方原理

丹栀逍遥散是在《太平惠民和剂局方》中的逍遥散的基础上加减变化而来，首次记载于明·薛己《内科摘要·卷下十一·各症方药》。由当归、芍药、茯苓、白术(炒)、柴胡各一钱，牡丹皮、栀子(炒)、甘草(炙)各五分组成，水煎服。逍遥散即前方去栀子、牡丹皮。临床症状描述为“加味逍遥散治肝脾血虚发热，或潮热，晡热，或自汗盗汗，或头痛，目涩，或怔忡不宁，或颊赤口干，或月经不调，肚腹作痛，或小腹重坠，水道涩痛，或肿痛出脓，内热作渴等症”[14]。

《内科摘要·脾肺亏损咳嗽痰喘等症》云：“一妇人，饮食后，因怒患疟，呕吐，用藿香正气散二剂而愈。后复怒，吐痰甚多，狂言热炽，胸胁胀痛，手按少止，脉洪大无伦，按之微细，此属肝脾二经血虚，以加味逍遥散加熟地、川芎，二剂，脉症顿退，再用十全大补而安。此症若用疏通之剂，是犯虚虚之戒矣。”[14]本则医案记载了丹栀逍遥散所治疾病的病因病机。患者因食后发怒，导致肝脾不调，用藿香正气散健运中轴、调畅三焦；后期又复怒，临床症状一派阳亢，但脉象洪大无伦，按之微细，此乃肝脾体阴亏虚，阳亢于外。故用牡丹皮、栀子清热泻火以治标，牡丹皮辛寒凉血，栀子苦寒祛五脏邪热。茯苓、炒白术、炙甘草健中补脾，茯苓甘平缓肝，白术甘苦温入脾经。当归、白芍养血柔肝，柴胡疏畅气机。当归辛苦温养血滋肝、清风润木，《本草经集注》云：“温中止痛，除客血内塞……客气虚冷，补五脏，生肌肉”[15],芍药酸苦寒平肝益气，《长沙药解》云：“入肝家而平风，走胆腑而泻热”[16]。柴胡苦平推陈出新，去胃肠中结气，《雷公炮制药性解》云：“疏通肝木，推陈出新”[17]。三药合用，补肝体而升肝用，诚如陈士铎在《本草新编·卷之二(商集)·柴胡》所言：“郁开而火炽，非柴胡之过，正柴胡之功，仍用柴胡，而多加白芍、山栀，则火且随之而即散矣”[18]。丹栀逍遥散是治疗肝脾血虚之方剂，重在养血健脾以治本，次则疏肝以消除病因，再加栀子、牡丹皮清散火炽。通过组方的功效划分，可以分为清热泻火组(牡丹皮、栀子)、建中补脾组(白术、茯苓、甘草)、养血达肝组(当归、白芍、柴胡)。

3 丹栀逍遥散(加减)治疗焦虑症的研究概况

3.1 临床试验

3.1.1 丹栀逍遥散(加减)联合西药对比西药

李胤[19]的研究表明，相对于西药枸橼酸坦度螺酮片组，西药联合丹栀逍遥散组对焦虑症患者的汉密顿焦虑评分量表(HAMA)、焦虑自评量表(SAS)和匹兹堡睡眠指数量表(PSQI)评分更为优越，另外联合组(恶心)和西药组(轻微腹泻)各发生1例不良反应，但不具有统计学意义。熊飞等[20]观察西药枸橼酸坦度螺酮胶囊与西药联合丹栀逍遥散治疗焦虑症的临床疗效，治疗后SAS、HAMA和PSQI结果与以上一致。周守贵等[21]对照组使用米氮平片，观察组使用米氮平片联合复方丹栀逍遥颗粒，对比两组焦虑性失眠患者的SAS、HAMA、PQSI评分、中医证候评分、总有效率和不良反应，治疗两周后联合组和西药组的总有效率分别是97.14%和77.14%,其他指标联合组均优于米氮平片组(P<0.05)。王炳勇[22]对照组采用帕罗西汀片40 mg/日，观察组采用帕罗西汀片20 mg/日联合丹栀逍遥散，结果显示联合组不仅HAMA和临床疗效优于西药组，还能够增强焦虑性神经症患者的体质、自信心，并能缩短疗程，减少不良反应。闫金海等[23]对照组给予抗焦虑药物，联合组给予丹栀逍遥散加减(肝火上炎者，加菊花、钩藤；口苦、嘈杂吞酸、呕吐者，加黄连、吴茱萸；热较甚大便秘结者，加大黄、龙胆草；伴血瘀者，加赤芍、川芎；热盛伤津者，加麦冬、生地黄),治疗后联合组焦虑症患者的SAS和临床疗效均优于对照组。韩永界等[24]对照组给予黛力新(氟哌噻吨美利曲辛片),联合组给予丹栀逍遥散加减(若口苦、口干，加龙胆草、天花粉；头晕、头痛，加天麻、川芎；便秘、胀气，加大黄、枳实；心悸、少寐，加夜交藤、远志),3个月后黛力新组和联合组治疗焦虑性神经症的总有效率分别是75%和92.5%。丹栀逍遥散(加减)联合西药对比西药临床总结见表1。表1 丹栀逍遥散(加减)联合西药对比西药临床总结

西药组联合组观察指标文献来源枸橼酸坦度螺酮片西药组+丹栀逍遥散加减HAMA、SAS、PSQI评分、不良反应[19]枸橼酸坦度螺酮胶囊西药组+丹栀逍遥散加减(随证加减)SAS、HAMA、PSQI评分、临床疗效[20]米氮平片西药组+丹栀逍遥散加减PSQI、HAMA、SAS评分及中医证候评分[21]帕罗西汀片40 mg/日帕罗西汀片20 mg/日+丹栀逍遥散加减(随证加减)总有效率、HAMA评分、不良反应[22]抗焦虑西药西药组+丹栀逍遥散(随证加减)SAS、总有效率、不良反应[23]氟哌噻吨美利曲辛片西药组+丹栀逍遥散(随证加减)HAMA、总有效率[24]

3.1.2 丹栀逍遥散对比西药

丹栀逍遥散除了联合西药的对照研究之外，亦有丹栀逍遥散与氟哌噻吨美利曲辛片、米氮平和劳拉西泮的对照实验。丹栀逍遥散与氟哌噻吨美利曲辛片对比研究结果显示，在焦虑症状缓解时间、住院的时间、中医证候评分、HAMA评分、PSQI量表评分、汉密顿抑郁量表(HAMD)评分、生活质量评分、不良反应和总有效率等层面，丹栀逍遥散单独使用均优于氟哌噻吨美利曲辛片[25-29]。丹栀逍遥散与米氮平对比研究结果显示，在中医证候疗效评价、HAMA评分、PSQI评分、不良反应和总有效率等层面丹栀逍遥散单独使用均优于米氮平[20-32]。丹栀逍遥散与劳拉西泮对比研究结果显示，在HAMA评分、中医证候、不良反应与安全性等层面丹栀逍遥散单独使用优于劳拉西泮[33-34]。需要注意的是在丹栀逍遥散的研究中，有研究使用丹栀逍遥散原方，另有研究使用丹栀逍遥散加味，还有研究根据临床辨证在丹栀逍遥散原方的基础上加味，譬如便秘者，加枳壳或制大黄、枳实；胸胁胀满者，加黄芩、黄连、郁金、丹参、陈皮、枳壳、佛手；失眠、多梦者，加牡蛎、龙骨、珍珠母、酸枣仁、柏子仁；口咽干燥者，加麦冬或沙参、天冬；汗出者，加浮小麦、碧桃干；耳鸣者，加蒺藜、灵磁石等。丹栀逍遥散对比西药临床总结见表2。表2 丹栀逍遥散对比西药临床总结

西药组丹栀逍遥散组观察指标文献来源氟哌噻吨美利曲辛片丹栀逍遥散临床疗效、症状缓解时间、住院的时间、HAMA评分、PSQI量表评分、生活质量评分、不良反应[25]氟哌噻吨美利曲辛片丹栀逍遥散中医证候量表积分、HAMA评分、HAMD评分、PSQI评分、总有效率[26]氟哌噻吨美利曲辛片丹栀逍遥散(随证加减)中医证候评分、HAMA、SAS评分[27]氟哌噻吨美利曲辛片丹栀逍遥散加减中医证候疗效评价、HAMA评分、PSQI量表评分、不良反应[28]氟哌噻吨美利曲辛片丹栀逍遥散(随证加减)HAMA评分、SAS评分、中医证候积分、总有效率、不良反应[29]米氮平丹栀逍遥散加减中医证候疗效评价、HAMA评分、PSQI评分、不良反应[30]米氮平丹栀逍遥散HAMA评分、SAS评分、总有效率、不良反应[31]米氮平丹栀逍遥散HAMA评分、总有效率[32]劳拉西泮丹栀逍遥散免煎颗粒HAMA量表、中医证候、不良反应与安全性[33]劳拉西泮丹栀逍遥散HAMA评分、中医证候评分、用药安全性[34]

3.1.3 丹栀逍遥散联合针刺对比西药

刘跃华[35]将临床256位广泛性焦虑障碍患者随机分为丹栀逍遥散联合针刺组和西药氟哌噻吨美利曲辛片组，丹栀逍遥散联合针刺组采用丹栀逍遥散加针刺行间、膻中、神门、期门、太冲等穴位，留针30 min, 连续治疗5 d休息2 d, 持续治疗3个月之后，丹栀逍遥散联合针刺组的SAS评分、HAMD评分、操作评分、管理评分、接受度评分、综合评分均优于西药氟哌噻吨美利曲辛片组。王佳丽等[36]治疗组应用加味丹栀逍遥散联合针刺，加味丹栀逍遥散由牡丹皮、栀子、柴胡、白芍、当归、茯苓、白术、薄荷、炙远志、石菖蒲、法半夏、黄芩、合欢花、甘草组成，针刺选用百会、神门、印堂、太冲、内关、膻中、行间穴，对照组口服黛力新，连续治疗4周后，组内对比发现西药组在HAMA评分、中医证候量化评分无统计学意义，而针刺联合加味丹栀逍遥散组前后对比具有统计学意义，另外治疗后组间对比发现，两组焦虑症患者的HAMA评分和中医证候量化评分无统计学意义，但有一定的优势趋势，另外治疗后不良反应症状量表评分针刺联合加味丹栀逍遥散组优于西药组，差异具有统计学意义(P<0.05),结果表明针刺联合加味丹栀逍遥散治疗焦虑症具有良好效果，且安全性较好。

3.2 动物实验

医案的报道、临床随机对照试验等已经证实丹栀逍遥散治疗焦虑症疗效显著。近年来学者们已经进入深层次的探究，大量动物实验已探讨丹栀逍遥散防治焦虑的生物学机制。高价十字迷宫能够准确地区分动物的焦虑程度，早期一些学者仅仅是行为学的研究，发现丹栀逍遥散可有效防治大鼠焦虑行为，显著提升大鼠进入开放臂的次数和停留时间[37-38]。

由表3可知，焦虑会导致海马、杏仁核(特别是海马的CA2和CA3区)的神经元形态学改变，细胞损伤、凋亡、坏死以及减少明脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)分泌，应激反应会调动免疫应答而产生炎症反应，如白介素(Interleukin, IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor, TNF)等，炎症反应又会反之损伤神经细胞，从而增强了焦虑样行为，丹栀逍遥散能够刺激BDNF的分泌。BDNF可以促进线粒体的分裂，从而提高线粒体呼吸链水平和ATP含量，改善能量代谢水平，另外，BDNF能够抑制细胞凋亡早期事件的发生和影响神经突触可塑性，促进机体自身进行的神经修复与再生，从而调节焦虑样症状。表3 丹栀逍遥散加减防治焦虑样行为的动物实验总结

模型制备涉及机制丹栀逍遥散加减作用解剖通路文献来源不确定性空瓶饮水应激法线粒体功能提高呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ活性水平和三磷酸腺苷含量以及脑源性神经营养因子、磷酸化单磷酸腺苷依赖的蛋白激酶蛋白表达焦虑会导致海马、杏仁核的神经元形态学改变，细胞损伤、凋亡、坏死，丹栀逍遥散能够刺激BDNF的分泌。BDNF可以促进线粒体的分裂，从而提高线粒体呼吸链水平和ATP含量，改善能量代谢水平，另外，BDNF能够抑制细胞凋亡早期事件的发生和影响神经突触可塑性，促进机体自身进行的神经修复与再生，从而调节焦虑样症状。另一方面丹栀逍遥散可以降低IL-1β、IL-6、TNF等的表达，减少炎症的发生，通过抑制氧化应激反应和炎症反应从而保护神经损伤。[39]天敌暴露饮水冲突刺激法神经营养因子提高海马各区和杏仁核区bFGF、TrkB、NGF的表达水平[40]慢性束缚应激抑制小胶质细胞过度激活提高海马区、内侧前额叶皮质区小胶质细胞Iba-1表达，提高小胶质细胞M1/M2阳性细胞比例和IL-1β表达[41]天敌暴露、饮水冲突应激法保护神经元细胞保护海马、杏仁核神经元，尤其以海马的CA2和CA3区明显[42]不确定空瓶饮水刺激方法防止细胞凋亡保护大鼠脑内Papez环路区域的细胞凋亡[43]不确定空瓶饮水刺激方法增强神经修复和再生促进大鼠DG区NSCs的增殖和向神经元的定向分化[44]

4 总结与展望

焦虑症是精神类疾病，是一种以焦虑情绪为主的神经症，临床常见的有广泛性焦虑和惊恐障碍两种形式。随着生活节奏和社会环境的快速变化，发病人群呈加速上升趋势，目前对于焦虑症的病因病机尚不明确。丹栀逍遥散不仅可以单独使用治疗焦虑疾病，还可以联合西药、针刺等，均取得了较好的疗效。在临床研究层面，丹栀逍遥散能够明显降低HAMA评分和SAS评分，改善患者的睡眠状况，提高患者的生活质量。同时，丹栀逍遥散可以显著降低西药的毒副作用和药物依赖性。在实验研究层面，丹栀逍遥散可以改善大鼠的焦虑样行为。生物学机制研究方面，丹栀逍遥散可以显著改善炎症的发生、减少细胞凋亡、保护神经元损伤以及提高线粒体功能。提高脑源性神经营养因子分泌，从而改善焦虑样行为。目前暂未有关于丹栀逍遥散加减防治焦虑疾病的细胞实验研究。

现代药理学研究显示，丹栀逍遥散的八味药物均具有抗炎、调节免疫作用。牡丹皮及所含的牡丹酚、糖苷类成分具有较强的抗炎和激活机体免疫系统作用[45]。另外，丹栀逍遥散防治焦虑的作用比逍遥散效果更佳[46]。栀子中的栀子苷可恢复促炎/抗炎细胞因子的动态平衡，调节免疫细胞的功能和活化，减少炎症递质和炎症因子的产生[47]。柴胡皂苷具有提升5-羟色胺(5-HT)激素水平和抗炎作用[48],另外有保护神经元的细胞和抑制雌激素受体应激、线粒体凋亡作用[49]。白芍提取物不仅可以抗炎，还可以抑制炎症因子在单胺递质系统中作用的靶点[50]。白术多糖具有免疫调节、神经系统保护、抗氧化等药理作用[51]。有研究显示白术多糖可能通过下调伤灶区一氧化氮合酶的表达，从而达到神经保护作用[52]。当归具有抑制IL-6、NO和TNF-α的作用从而抗焦虑[53]。茯苓有效成分茯苓三萜对急慢性炎症具有较好的抗炎作用[54]。甘草发挥抗炎及神经保护作用时，能够对cAMP信号通路产生特异性影响[55]。综上所述，八味药主要成分在抗炎、抗氧化、免疫调节和神经保护层面发挥重要作用，通过多成分、多途径发挥作用。

丹栀逍遥散对于情志疾病应用广泛，疗效显著。本综述研究发现，丹栀逍遥散的方药组成存在不同之处，约定俗成地认为丹栀逍遥散是由逍遥散加牡丹皮和栀子而成，譬如《方剂学》[56]记载丹栀逍遥散为逍遥散加牡丹皮、栀子。但在《内科摘要》中丹栀逍遥散却没有生姜和薄荷，因此在丹栀逍遥成分研究上会有一定出入。另外临床研究的高质量文献较少，缺乏统一的标准，以及多中心大样本的研究。实验研究文献较少，尚无细胞实验研究。因此，在临床研究层面和实验研究层面均具有较大的空白，需要加大研究。另外，药理学研究显示，丹栀逍遥散八味药的肝脏保护和神经保护机制较为突出。在神经递质变化与肝脏基因表达之间关系的一项研究中，肝脏转录组相关性分析结果表明，谷氨酸、多巴胺、海马区5-HT和γ-氨基丁酸受68个肝脏基因的影响，主要富集在昼夜节律、5-HT能突触和p53信号通路3条通路中[57]。这与中医肝主情志异曲同工，值得进一步研究。

参考文献

[1] 世界中医药学会联合会，中华中医药学会.国际中医临床实践指南焦虑症(2020-10-11)[J].世界中医药，2021,16(8):1188-1191.

[2]YUW,SINGHSS,CALHOUNS,etal.GeneralizedanxietydisorderinurbanChina:prevalence,awareness,and disease burden[J].J Affect Disorder,2018,234:89-96.

[3] HUANG Y Q,WANG Y,WANGH,et al.Prevalence of mental disorders in China:a cross-sectional epidemiological study[J].Lancet Psychiatry,2019,6(3):211-224.

[4] SARAGIH I D,TONAPA S I,SARAGIH I S,et al.Global prevalence of mental health problems among healthcare workers during the Covid-19 pandemic:a systematic review and meta-analysis[J].Int J Nurs Stud,2021,121:104002.

[5] 刘璇.后疫情时代的情绪稳定技术[J].东方养生，2022,16(6):138-139.

[6] HOWE A S,BUTTENSCH∅N H N,BANI-FATEMI A,et al.Candidate genes in panic disorder:meta-analyses of 23 common variants in major anxiogenic pathways[J].Mol Psychiatry,2016,21(5):665-679.

[7] FAIRWEATHER-SCHMIDT A K,WADE TD.Common genetic architecture and environmental risk factors underpin the anxiety-disordered ea-ting relationship:Findings from an adolescent twin cohort[J].Int J Eat Disord,2020,53(1):52-60.

[8] MCCLURE E B,ADLER A,MONK CS,et al.fMRI predictors of treatment outcome in pediatric anxiety disorders[J].Psychopharmacology(Ber1),2007,191(1):97-105.

[9] 孟军勤，董男.焦虑症与神经内分泌紊乱的关系研究[J].实用医技杂志，2021,28(2):243-244.

[10] 顾宝东，丰广魁.焦虑症的中医病因病机和治法[J].吉林中医药，2014,34(1):4-6,37.

[11] 刘完素.素问病机气宜保命集[M].北京：中国中医药出版社，2007:41.

[12] 王剑峰.琥珀香附宽心汤联合盐酸帕罗西汀治疗肝郁气滞型广泛性焦虑症的疗效研究[J].中国实用医药，2020,15(16):148-149.

[13] 耿东.基于现代文献及临床调研的广泛性焦虑中医证候及证候要素研究[D].北京：北京中医药大学，2012.

[14] 薛己.薛立斋医学全书[M].北京：中国中医药出版社，1999:18,32.

[15] 陶弘景.本草经集注[M].北京：人民卫生出版社，1994:226.

[16] 黄元御.长沙药解[M].北京：中国医药科技出版社，2017:89.

[17] 李中梓.雷公炮制药性解[M].北京：中国中医药出版社，1998:137.

[18] 陈士铎.本草新编[M].北京：中国中医药出版社，2018:67

[19] 李胤.中药丹栀逍遥散对焦虑症的治疗作用评价[J].中国医药指南，2021,19(28):1-3.

[20] 熊飞，宋沛然.丹栀逍遥散加减治疗焦虑症的临床效果观察[J].中国合理用药探索，2019,16(1):16-

[21] 周守贵，陈雪梅，刘雨婷，等.复方丹栀逍遥颗粒联合米氮平片治疗肝郁化火型焦虑性失眠临床观察[J].河北中医，2021,43(9):1492-1495,1528.

[22] 王炳勇.帕罗西汀联合丹栀逍遥散治疗焦虑性神经症疗效研究[J].临床医药文献电子杂志，

[23] 闫金海，刘跃刚.丹栀逍遥散加减治疗焦虑症临床观察[J].大家健康(学术版),2013,7(14):29-30.

[24] 韩永界，张丽，祁慧.丹栀逍遥散联合黛力新治疗焦虑性神经症的临床研究[J].湖北中医药大学学报，2011,13(2):54-55.

[25] 吕佳.焦虑症采用丹栀逍遥散治疗的效果[J].中国医药指南，2021,19(32):30-32.

[26] 胡玉琳.丹栀逍遥散治疗郁病(焦虑抑郁状态)肝郁气滞证的临床研究[D].昆明：云南中医学院，2017.

[27] 施丹.丹栀逍遥散治疗广泛性焦虑症(障碍)肝郁化火型临床研究[J].中国中医药现代远程教育，

[28] 邓源.丹栀逍遥散加味治疗广泛焦虑障碍的临床观察[J].光明中医，2016,31(22):3292-3294.

[29] 宋丽莎.加减丹栀逍遥散治疗肝郁化火型广泛性焦虑症的临床研究[D].南京：南京中医药大学，2016.

[30] 邓源.丹栀逍遥散加减治疗焦虑性失眠52例[J].中国民族民间医药，2017,26(3):101-103.

[31] 薛红，虢周科.丹栀逍遥散与米氮平治疗广泛性焦虑睡眠障碍对照研究[J].辽宁中医药大学学报，

[32] 崔映军.丹栀逍遥散治疗广泛焦虑性睡眠障碍的临床疗效[J].内蒙古中医药，2017,36(20):37-38.

[33] 李小黎刘晓梅，邵珺，等.丹栀逍遥散干预社区肝郁化火型广泛性焦虑症患者的临床疗效分析.北京中医药，

[34] 刘晓梅.丹栀逍遥散治疗社区肝郁化火型广泛性焦虑患者的随机对照研究[D].北京：北京中医药大学，2015.

[35] 刘跃华.丹栀逍遥散联合针刺治疗广泛性焦虑障碍的临床探析[J].中国中医药现代远程教育，2020,18(1):54-55.

[36] 王佳丽，吴清明.针刺联合加味丹栀逍遥散治疗气郁化火型广泛性焦虑症的疗效观察[J].中医药临床杂志，2021,33(7):1334-1337.

[37] 王雯龙，唐启盛，赵瑞珍，等.丹栀逍遥散对饮水冲突天敌暴露模型大鼠行为学影响[J].北京中医药大学学报，2014,37(7):486-489.

[38] 徐志伟，王文竹，苏俊芳，等.丹栀逍遥散四种提取物抗抑郁、焦虑作用的实验研究[J].中华中医药杂志，2006,21(5):302-303.

[39] 赵安然，王思琪，赵振武，等.丹栀逍遥散对焦虑模型大鼠行为学及线粒体形态和功能的作用研究[J].中国中药杂志，2022,47(20):5584-5590.

[40] 李艺，唐启盛，王戈，等.丹栀逍遥散对广泛性焦虑大鼠Papez环路内神经营养因子及受体表达的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2021,19(19):3304-3308.

[41] 陆登成.肝郁化火型焦虑行为大鼠小胶质细胞活化及丹栀逍遥散的干预作用[D].昆明：云南中医药大学，2020.

[42] 马向锋，唐启盛，赵瑞珍，等.丹栀逍遥散对焦虑模型大鼠相关脑区形态结构变化的干预作用[J].北京中医药大学学报，2015,38(5):327-331,338,363.

[43] 董宁，唐启盛，赵瑞珍，等.丹栀逍遥散对广泛性焦虑大鼠Papez环路内细胞凋亡的影响[J].北京中医药大学学报，2015,38(2):100-103,110,147.

[44] 董宁，赵瑞珍，徐硕，等.丹栀逍遥散对广泛性焦虑大鼠海马齿状回神经干细胞增殖与分化能力的干预作用[J].北京中医药，2015,34(1):63-66.

[45] 翟春梅，孟祥瑛，付敬菊，等.牡丹皮的现代药学研究进展[J].中医药信息，2020,37(1):109-114.

[46] 徐志伟，王文竹，苏俊芳，等.逍遥散和丹栀逍遥散抗焦虑作用的实验研究[J].广州中医药大学学报，2006,23(4):330-331,335.

[47] 卜妍红，陆婷，吴虹，等.栀子化学成分及药理作用研究进展[J].安徽中医药大学学报，2020,39(6):89-93.

[48] 林飞武，王自善，戎珍，等.柴胡的药理作用、化学成分及开发利用研究[J].亚太传统医药，2020,16(10):202-205.

[49] 辛国，赵昕彤，黄晓巍.柴胡化学成分及药理作用研究进展[J].吉林中医药，2018,38(10):1196-1198.

[50] 张燕丽，田园，付起凤，等.白芍的化学成分和药理作用研究进展[J].中医药学报，2021,49(2):104-109.

[51] 魏海涛，方秋华，张炳顺，等.白术有效成分及药理作用研究进展[J].广东畜牧兽医科技，

[52] 杨颖，魏梦昕，伍耀业，等.白术多糖提取分离、化学组成和药理作用的研究进展[J].中草药，

[53] 马艳春，吴文轩，胡建辉，等.当归的化学成分及药理作用研究进展[J].中医药学报，

[54] 马艳春，范楚晨，冯天甜，等.茯苓的化学成分和药理作用研究进展[J].中医药学报，

[55] 李泽宇，郝二伟，李卉，等.甘草配伍应用的药理作用及机制分析[J].中国实验方剂学杂志，

[56] 李冀.方剂学[M].北京：中国中医药出版，2016:110.