粪菌移植治疗孤独症的研究进展

家长是否发现ASD孩子存在或者突然出现了一些异常的行为问题，如攻击或者自伤行为、焦虑、 情绪问题、睡眠障碍加重等问题呢？而且经过康复训练或者纠正却不见效果呢？这些问题背后是否有其他什么原因.

孤独症胃肠道症状

由于多数患者存在语言障碍，无法正确表达主诉，很多孩子问题行为背后很可能是胃肠道问题。近年来，多项研究表明 ASD儿童与正常发育儿童相比，表现出更多的胃肠道症状和一些由胃肠道疾病引起的非胃肠道症状如胃肠道症状，包括便秘、腹泻、打嗝、嗳气、腹痛和腹胀以及焦虑症状、躯体症状 (如无原因的身体疼痛和头痛 )，这可能导致问题行为增加 (如挑食、易怒、攻击性行为、自残等)，且症状又与刻板行为、睡眠障碍加重相关。

而在孤独症儿童胃肠道问题主要的一个问题则是肠道失调。近年来，越来越多的研究发现ASD与肠道菌群密切相关，“菌群-肠-脑轴”对ASD的发病作用重大，随着FMT技术方法的完善，FMT用于治疗ASD的研究也开始受到越来越多的关注。

孤独症与肠道微生物群的关系

研究表明，孤独症患者与正常发育儿童之间存在肠道微生物群落结构的差异。这些差异可能会影响大脑功能和行为表现。一些研究表明，孤独症患者的肠道微生物多样性较低，并且某些特定细菌种类的比例不同于健康对照组。

一项纳入773例ASD患儿和429名神经发育正常儿童的队列研究发现，ASD患儿的肠道菌群α多样性持续较低，早期菌群持续不稳定、不成熟，而神经发育正常儿童的肠道菌群α多样性与年龄呈正相关。不稳定、不成熟的肠道菌群可能会对儿童肝脏、肌肉和大脑代谢产生不利影响。

其他相关研究也发现ASD 患者拟杆菌门丰度降低，厚壁菌门与拟杆菌门的比值显著增加，厚壁菌门与拟杆菌门比值增加与肠道炎症性疾病及肥胖相关，提示 ASD 患儿可能存在肠道慢性炎症和代谢紊乱。ASD患儿假丝酵母菌亦比正常人高出一倍，推测除细菌外，真菌可能同样影响着 ASD 患儿的肠道功能。在ASD 患者中，梭状芽孢杆菌明显增多。梭状芽孢杆菌可分泌一种或多种毒性物质，如外毒素和侵袭性酶，引起人体胃肠道功能紊乱和神经系统中毒症状，而这可能与 ASD 的重复刻板行为相关。

 肠脑轴

近年来的研究表明，胃肠道症状和功能异常伴随着越来越多的中枢神经系统疾病，如帕金森等，且胃肠道症状早于中枢神经系统症状，提示胃肠道和中枢神经系统间可能存在肠-脑轴。人体肠道中数以百万亿的肠道菌群在肠脑轴的双向调节中发挥了重要作用。

肠道菌群可通过神经途径 (如迷走神经感知细菌代谢物，将信号传至中枢神经系统)、内分泌途径 (皮质醇等) 和免疫途径 (多种细胞因子和免疫细胞) 影响大脑，导致脑功能异常以及认知、行为障碍。上述机制为 FMT 改善中枢神经系统功能障碍提供了可能，进而为治疗慢性神经系统疾病带来了新的希望。

FMT治疗ASD的现状

ASD 患者存在肠道菌群异常，多表现为有害菌 的过度生长和菌群代谢紊乱。通过 FMT 重建 ASD 患 者肠道微生态平衡，减少代谢异常，可能改善 ASD 核心和相关症状。近年来，国内外已有多家医院开展 了 FMT 治疗 ASD 的临床研究。

重庆医科大学附属儿童医院动物研究证实ASD 儿童的粪便微生物组可以导致GF小鼠出现ASD 样行为、肠道菌群结构以及色氨酸和5-羟色胺代谢改变，这可能与参与合成和运输血清素的一些关键蛋白变化有关。

Goo等进一步研究证实，通过FMT可改善小鼠的孤独症样行为，特别是记忆缺陷和社交障碍，同时发现肠道中嗜黏蛋白阿克曼氏菌增加，大脑中肿瘤坏死因子-α和Iba1水平降低。

Kang等的一项开放标签临床试验发现，FMT可改善ASD患者的孤独症症状和胃肠道症状。FMT后，ASD患者肠道菌群多样性增加，且与供者菌群更相似，ASD患者双歧杆菌和普雷沃氏菌的相对丰度增加，且这两种菌对ASD患者具有潜在治疗作用。即使在FMT终止2年后，FMT对患者的胃肠道和ASD症状仍有改善作用，且胃肠道症状和ASD症状的改善存在显著相关。 

FMT治疗不仅可使患者ASD样行为及胃肠道症状得到明显改善，且ASD患者的肠道菌群和代谢均向有利的方向转变。 

 FMT长期监测 

肠道菌群受饮食、压力和环境毒素等多种因素影响，FMT后肠道菌群的动态监测、效果维持仍是有待探索的领域。研究者基于一种名为Strainer的统计方法，从宏基因组测序数据中检测和跟踪细菌菌株，发现在FMT后5年内可检测到71%的供体菌群菌株在受者体内稳定植入，80%的受体原有菌株被清除，且FMT后受体中存在的菌株与环境获得的菌株一起持续存在长达5年。 

尽管粪菌移植作为其中一种治疗孤独症的方法显示出一定的潜力，目前很多医院已开展临床治疗，但未来仍然需要更大规模、更长期的临床试验来验证其疗效和安全性。同时，还需要进一步探究其作用机制，以便更好地理解肠道微生物群如何影响孤独症的发展及其相关症状。  

未来治疗展望

ASD患者普遍存在明显的肠道菌群异常和相关代谢产物水平的改变，FMT可改善上述异常，进而缓解ASD相关症状。开展FMT治疗时，需根据患者情况选择适当的FMT途径，探索FMT最佳菌量和治疗时间间隔。为提高疗效，应选择更合适的供体菌群，同时注意菌群多样性和菌群组成。

为避免发生FMT治疗不良事件，不仅应严格做好供体菌群筛查，还应记录供者留便前后的健康状况、饮食和生活习惯。为保持FMT的长期疗效，建议患者进食高纤维和有机食材。由于ASD患者临床特征的多样性，不同ASD临床亚型的菌群特征可能存在差异，未来可根据患者的菌群特征和临床亚型匹配最佳供者，提高临床疗效。

参考文献资料：

1、李晓燕,徐新杰,罗欣,等.粪菌移植治疗孤独症谱系障碍的研究进展[J].协和医学杂志,2022,13(05):753-759.

2、Xiao I et al. Fecal Microbiome Transplantation from Children with Autism Spectrum Disorder ModulatesTryptophan and Serotonergic Synapse Metabolism and Induces Altered Behaviors in Germ-Free Mice [ j】MSystems, 2021.

3、Ning Li,et al,Fecal Microbiota Transplantation Relieves Gastrointestinal and Autism Symptoms by lmproving theGut Microbiota in an Open-Label Study .Frontiers in cellular and infection microbiology.2021.

4、 Kang, D. W e tal. Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gutmicrobiota. Scientific reports, 2019

 5、Dae-Wook Kang, et al .Distinct Fecal and Plasma Metabolites in (hildren with Autisnn speetrn tlndenTheir Modulation after Microbiota Transfer Therapy .mSphere.2020