儿童呼吸道疾病神药:孟鲁司特钠
冬季是小儿咳嗽、哮喘、鼻炎的高发季节,作为被称为呼吸道疾病的“神药”:孟鲁司特钠在临床上可以说使用量非常大。该药物是FDA于1998年批准上市的首个白三烯受体拮抗剂。它被批准用于预防哮喘发作和长期治疗≥1岁以上儿童和成人的哮喘。它还被批准用于预防≥6岁患者因运动引起的哮喘。
但在某知识平台搜索到的相关文章中,孟鲁司特钠不仅应用于儿童哮喘、咳嗽变异性哮喘、感染后咳嗽、过敏性鼻炎、细支气管炎、喘息性支气管炎、闭塞性细支气管炎等呼吸系统疾病,还应用于其他疾病的预防,如慢性荨麻疹、乳蛋白过敏、支原体感染、百日咳、支气管肺发育不良等。
此后,在FDA收到的孟鲁司特钠不良事件的病例报告中,出现了许多严重的精神健康副作用,包括自杀。从1998年到2019年,有82起自杀事件与孟鲁司特钠有关。有些发生在孟鲁司特钠治疗过程中,停药后消失。一些报告显示,孟鲁司特钠治疗停止后,精神健康不良事件继续发生或持续存在。孟鲁司特钠的药品说明书已经包含了对精神健康副作用的警告,包括自杀的想法或行为;然而,许多医生和患者并没有意识到这种风险,FDA认为有必要给予更强烈的警告。
孟鲁司特钠涉及的神经精神不良反应
已经有报道指出,出现神经精神系统不良反应主要有攻击行为、异常兴奋、焦虑、抑郁、注意力不集中、幻觉、梦游、失眠、夜梦异常、精神运动过度、自杀倾向、惊厥、头晕、头痛、四肢麻木等[1]。
案例1:一名5岁10个月的男童用孟鲁司特钠缓解咳嗽症状,出现不良反应:夜间睡眠差,经常在睡梦中惊醒,醒来后不时兴奋尖叫,停药4天后恢复正常[2]。
案例2:一名13岁哮喘患儿在应用孟鲁司特钠过程中出现恐惧、幻觉、焦虑等症状,停药后症状迅速好转[3]。
案例3:一名17岁女孩,因持续干咳使用孟鲁司特钠2周,出现冷汗和耳鸣症状。之后症状逐渐加重,伴有抑郁、失眠、焦虑。她经常感到受压迫、受迫害,偶尔会有自杀倾向。以上症状严重影响了她的正常生活和学习。停药一周后,冷汗、耳鸣、失眠症状明显改善,抑郁、受迫害妄想改善。经1个月随访,患者精神状态正常,无严重抑郁、受迫害妄想及自杀念头[4]。
有研究对孟鲁司特引起精神反应的时间相关性进行了统计分析,发现不良反应多发生在服药后2 ~ 7天内,最快发生在30分钟内,最长时间为服药后3年[5]。停药后大部分好转,出现症状加重,类似急性戒断反应。
孟鲁司特钠为什么会有精神反应
有人认为孟鲁司特钠引起精神系统不良反应的机制可能与其增加血脑屏障的通透性,减少5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质的产生有关[6]。
还认为大脑中存在白三烯受体,在修复大脑特定病理状况的过程中,白三烯受体可以过量表达。孟鲁司特阻断白三烯受体进而阻碍大脑修复,引发精神疾病[7]。
研究表明,孟鲁司特钠与半胱氨酸白三烯受体结合产生一氧化氮,对脑组织有毒性。由于儿童血脑屏障发育不完善,服用孟鲁司特钠更容易导致兴奋性增加,甚至产生幻觉[8]。
值得注意的是虽然孟鲁司特钠引起神经精神系统不良反应的机制尚不清楚,但基于临床报道的不良反应病例和表现日益增多,临床用药需提高警惕。
尤其对于有精神病史的患者,在使用孟鲁司特钠改善原有疾病时,应密切关注该药引起的精神异常。如果出现精神症状复发或加重,应考虑可能与孟鲁司特钠有关,及时给予治疗。
除精神反应外,孟鲁司特钠的其他不良反应也需要注意:
一、皮肤及其附属器官:如瘙痒、皮疹、荨麻疹、天疱疮、瘀斑、接触性皮炎等。
二、肝胆系统:以防肝损伤[9]、黄疸等。,孟鲁司特钠与肝脏代谢、胆汁排泄以及药物或代谢物对肝脏的毒性有关。
三、消化系统:如腹泻、厌食、呕吐、恶心,甚至胰腺炎。
四、泌尿系统:遗尿、血尿、排尿困难等。据杨明明等报道。一名5岁女童因咳嗽变异型哮喘接受孟鲁司特钠治疗。服药36小时后,幼儿园老师发现孩子白天尿失禁,有夜间遗尿症,平均每天1~2次,持续一周。停药后48小时遗尿症状消失,定期随访1年未再出现遗尿、尿失禁症状[10]。
五、呼吸系统:呼吸困难、咯血、咳嗽等。
六、血液系统:嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少等。
其他:如高血脂、疲劳、头痛、耳痛、视物变形、关节痛、眼睑血管性水肿等。
近年来,孟鲁司特钠所致不良反应的病例报道逐渐增多,尤其是精神系统的不良反应。我们更应警惕其不良反应,尤其是对儿童和青少年。应密切监测其精神症状,认识到儿童的症状和体征可能是由药物引起的,以避免该药物不良反应造成的严重后果。
参考文献:
[1]唐静、丁倩、闫素英. 孟鲁司特钠致神经精神系统不良反应文献分析. 实用药物与临床. 2021,24(7):641-645.
[2]吴涛,林均贤.孟鲁司特钠咀嚼片致肺炎患儿夜梦异常1例. 临床合理用药,2017,10(22):3-5.
[3]Kocyigit A,Gulcan Oksuz B,Yarar F,et al. Hallucination development with montelukast in a child with asthma:case presentation. Iran J Allergy Asthma Immunol,2013,12(4):397-399.
[4]吴婷婷,金美玲,吕迁洲,叶晓芬.青少年使用孟鲁司特钠片致严重中枢神经系统不良反应 1 例.药物流行病学杂志.2021,30(2):146-148.
[5]惠红英,周祥,郭晓鹤,等.孟鲁司特致神经精神不良反应文献分析.现代药物与临床,2020,35( 7) : 1450-1454.
[6]吴光华,马姝丽.孟鲁司特钠不良反应分析.医药导报,2020,39( 6) : 868-872.
[7] Calapai G,Casciaro M,Miroddi M,et al. Montelukast-induced adverse drug reactions: A review of case reports in the literature. Pharmacology,2014,94( 1-2) : 60-70.
[8]Schumock GT,Lee TA,Joo MJ,et al. Association between leukotriene-modifying agents and suicide: what is the evidence?.Drug Saf,2011,34( 7) : 533-544.
[9]蔡 杰 韩陈媛 江君微.孟鲁司特钠致肝损伤 12 例回顾性分析.中国乡村医药,2021,28(15):36-37,57.
[10]杨明明,梁洁,周瑜等.与孟鲁司特钠相关儿童遗尿1例报道并文献复习.现代医药卫生,2021,37(2):348-349.