邵逸夫x恒星乐乐公益讲座：孤独症最新医学研究和rTMS干预进展

又到一年一度的年终总结时节了。

2022.12.18由浙大附属邵逸夫医院和恒星乐乐一起合作组织了一场关于孤独症最新医学研究和rTMS干预进展的线上公益讲座，原本是希望通过线下形式举办，因为疫情的原因，改为线上分享。

此次讲座，由邵逸夫医院精神卫生科的陈主任、唐主任为大家带来了精彩的分享，两位都是非常的专业且德高望重的医生，在科研的专业性和整个医学的专业性方面，给我们留下了深刻的印象。

而恒星乐乐也希望通过这场公益讲座，能够真正从专业和严肃的医学角度，就医学领域对于孤独症的科研进展进行正本清源，到底已经进展到什么程度，哪些是值得我们去期待的方向，哪些依然要保持观望和谨慎。

通过这次成功的讲座，两位医生在关于孤独症的科普与研究中，所体现出来的严谨考究与人文关怀，都让我们十分感动，也带来了满满的信息量。以下为此次讲座精彩内容摘选，分享给大家，大家可以研究学习！

01孤独症的rTMS干预进展

最近几年重复经颅磁刺激治疗的兴起，给孤独症的治疗，带来一些希望。

1.1-rTMS干预原理

我们知道人体存在着各种不同的电信号，比如肌电、脑电、心电、眼电。

而重复经颅磁刺激治疗，就是一种根据磁电感应的效应原理，也就是依靠磁场和电流来治疗的方法，它这个治疗的仪器通过磁场转为电。

磁电感应效应产生的结果是什么呢？就是改变了大脑神经元的膜电位，然后大脑里面的物质代谢和神经元活动也发生了相应的改变。

也就是，我们一些和情感有关、和认知有关的这些神经递质，比如说像谷氨酸、5-羟色胺、肾上腺素，乙酰胆碱，发生了改变。这结果就是有些对神经元的活动起到了正向促进作用，有些起到了负向抑制作用。

正向作用，当然是可以改变我们很多的症状，比如说孤独症儿童，他的一些行为、情感和思维发生改变；然后，还有神经元的活动也发生改变，充分显示了大脑神经的这个可塑性。

因为孤独症的一些临床表现，也是和神经元活动的紊乱有关，导致了这个神经细胞的凋亡，导致神经元活动进一步减弱，恶性循环。

如果我们把这些神经元的活动调节起来，那么整个大脑的功能就发生了改变。从这个机制上来看，它跟孤独症的治疗是有相吻合的地方。

那经颅磁刺激治疗，它最早是在08年被美国FDA批准为难治性抑郁治疗，现在应用非常广泛。

1.2-rTMS治疗效果的影响因素

1）刺激表面

TMS和其他非侵入技术，刺激大脑表面区域的效果较好，但难以作用于大脑深层区域。要达到深部，必须要用到功能连接。

比如，治疗抑郁症，现在用的是斜下扣带回，和这个走侧的前额叶皮层进行连接，这个就是我们正常人建立的功能连接。

所以，要刺激一个深层部位，方法是找一个刺激靶点，和这个深层部位连接起来，刺激这个靶点，就可以刺激到这个深层部位。所以，按照这个原理，我们也可以和主管情绪的杏仁核建立连接。

2）刺激太长

因为一般一次治疗需要25分钟，孤独症儿童可能很难做到配合。如果真的是一个孤独症儿童，不能很好地配合，我们在施加经颅磁刺激的时候，如果能够缩短治疗时间，可能效果会更好一点。

所以，我们现在也用一个这个iTBS技术，三分钟多一点就完成了，相当于我们通常25分钟到30分钟，这样也是可以的。

3）疗效不够

现在看来TMS效果不一定很好，所以，可能需要多个靶点，这是需要选的；还有就是定位要准确；

另外，我们可以延长一些治疗的次数和时间，这样也可能会增加疗效。当然，这是大家当前要认识到的，经颅磁刺激治疗，目前还有很多问题要解决，很多因素影响它的疗效。

1.3-孤独症受损常见脑区：核磁研究

关于孤独症病人的经颅磁刺激治疗，为什么要做功能连接定位？

功能连接虽然好，但如果只是皮层部位，不一定要做功能连接，只要定位准确就可以。

研究发现，孤独症患者大脑的损伤，除了前额叶皮层是表面的，海马和纹状体都是非常深的部位，大概都要6~7厘米。

我们这个仪器，最多刺激3厘米深的部位，肯定是不够的。如果我们用这个普通的刺激方法，这个部位可以有所改善，但其他部位就改善不了。

另外，这个研究发现，孤独症患者大脑的损伤，也包括双侧伏核。

伏核也是大脑皮层下非常深的一个部位，而且它是奖赏环路中非常重要的一个节点。如果伏核的活动减少了，它会增加类似于孤独症患者的核心症状的。

那么我们自己也做过一个，就是对国际上27个项目的研究，958名孤独症的这个静息态功能磁共振研究发现，孤独症脑区主要是额叶扣带回和小脑受损，而扣带回和小脑也是比较深的一个部位。

所以总体来说，孤独症病人，损害的脑区，它既有皮层，也有皮层下部位，所以仅仅改善皮层活动是不够的，还应该包括对一些神经环路的调节。

这些环路，第一个是海马和前额叶皮层的环路。我们刺激前额叶皮层，能够与它连接起来的话，那就可以调节到海马、杏仁核和纹状体这些比较深的部位。

所以，像丘脑、杏仁核和尾状核这些部位，我们还看到很多的部位，就是深部的脑区这些改变，都是跟我们的核心症状，语言社交、情感处理，非常有关系的。

那现在关于孤独症的经颅磁刺激治疗的报道，既有好的，也有不好的。

我们来看一个研究，这是个荟萃分析，分析了27项，其中12项是随机对照的经颅磁刺激治疗重复刻板行为。

你看这个是零，就是对这个刺激有利的在左边，对刺激不利的在右边，它是有效果的；那社会行为也是一样，都是有效的，它也可以改变异常的行为运动精度，行为运动精度和重复刻板行为都会显著的减少。

但在这个里面呢，可以看到就是它这个刺激，有时候是没有效果的。那么大家看，就是这个前额叶皮层，是浅表的地方。所以这个研究发现了，就是说提出了采用神经导航、θ波模式，多个靶点，可能会提高它的疗效。

02孤独症的最新医学研究

2.1-可能的致病因素：遗传学研究

遗传学研究发现，孤独症最主要是遗传因素起作用；其他的因素，比如环境因素的影响，相对次要一点。

很多遗传学研究是这么来做的，比如找一个一个月大的孤独症患者，看他的同胞兄弟姐妹患病情况；还有双生子研究，异卵双生子，它的效应和同胞差不多；同卵双生子，他们的基因是一样的，一个发病，另一个一般也会发病，研究者看这种遗传效应到底有多大。

已有研究发现，孤独症的遗传度是90%左右；如果第一胎是孤独症的话；第二胎这种比例，大概有20%左右。很明显，这概率还是很高，因为一般现在可能是在1%左右吧。把它这个加大到10~20倍看看，就是相对危险性还是会大一些。

我们可以看一下，2020年最新的一个孤独症遗传学研究，这个样本有35000个病例，孤独症谱系就有一万一千九百九百八十多个。

这个研究，用了全金属外显子测试，就是进行全基因组测试，然后进行分析，看看哪些基因可能会有异常。这个研究发现，与孤独症相关的基因非常多，大概有102个这样的基因。

下面列出来的这些基因，都是一些明显相关的基因。我们看它的话，从这个1到20号，都有特别多的相关基因。可以看到，孤独症是一个高度遗传相关的多基因疾病，而且涉及到的基因还分布非常广。

研究也发现，除了遗传因素，孤独症也受环境因素的影响。最明显的，比如说，生育年龄。父母的生育年龄，特别是母亲的生育年龄越大，生小孩出现新的突变概率越大。

当然，有些基因也不一定父母本身就携带的，但是在形成受精卵或精子、卵子的时候，它里面就携带有这些孤独症相关基因；还有一部分，是在受精卵形成之后，再进行的基因突变，而且年龄越大，这种新发基因突变的情况就更多。

所以这是一个危险因素，要想优生优育，就要在一个最佳的年龄段生育。另外，还有空气的污染，母孕时的用药、炎症，这些都会影响到孤独症的产生。

另外，我们可以看看这个孤独症的基因研究，看看它这个eng因素？

我们知道人体有1~22号染色体，然后还有x、y染色体。在1号染色体上面，有这么多基因是跟孤独症相关；看这些红色的标志，就是刚才我们提到的102个基因。需要注意的是，在我们所有这个基因里，它都存在这些基因的变化。大部分的基因，在我们普通人群中也可以找到。

所以，孤独症并不是单个基因发挥作用。比如说，我们现在都有这些基因，但是一些组合起来，它可能就发病了。这种情况下就没法做筛选；但还有一部分基因，源于一种比较罕见的突变，比如说，一段里面有缺失的，比我们去iclv 1号染色体，它会是一个缺失。然后，我们如果检测那一段中自己的缺失的话，会发现，可能这个缺失就会导致孤独症。

比如说15号染色体一些基因，它比较缺少变化;16号染色体，出现这种表情比较明显变化的时候；比如说一个一段一段的基因缺失或者增加了，是可以检测的出来，是可以干扰的。比如，还有一些，我们用推线x综合征，也是可以检测到的。

但是从遗传角度看，虽然说不能把它这个基因完全都筛查出来，但是可以把一些比较明显的这个基因突变，明显的这些染色体变异检测出来，这个是可以减少孤独症的产生的，但是，还要看看它这个危险度有多大。

如果一个同卵双胞胎有孤独症的话，另外一个是孤独症的概率肯定很高。我们看看它这个，兄弟姐妹，基因大概是有50%是一样的吧，就是你给我的兄弟姐妹，它的这个基因限制度是50%；但是如果有些是同父异母或同母异父，这种就是一半的同胞，它有25%是自己现成的基因；如果是表兄弟的话，可能会到12.5%。

如果这样的，就是这种亲缘关系越近的话，它的危险度就相对会更低一些。亲缘关系越远，危险度越高一些，比如说到10，这个是同胞了；完全同胞，会到10的底线；如果是一半同胞的话，这个自由度会增加5倍左右；就是如果比较远的话，这个自由度就相对会比较小了。

2.2-孤独症的医学干预治疗

那么治疗方面，前面也提到了没有特别好的办法，所以很多是一些早期干预。它是很重要的，就是早期看护训练。

还有一些行为的治疗，比如，我们要看它减少自伤、刻板行为和这种不愉快行为的发生；还有新的治疗方法，一个是这种物理治疗；另外一个就是肠道菌群，还有一个提得比较多的是催产素。

1）孤独症的医学治疗-肠道菌群研究

关于肠道菌群，大家多少听说过这个脑肠轴，就是从这种肠道里有很多问题，它会引起这个脑的变化。

我们可以看2019年Cell杂志上的一篇动物实验研究。他把孤独症和发育正常小孩的肠道微生物分离出来，移植到小鼠体内。

发现把这个孤独症小孩的微生物移到小鼠里面去的，小鼠可能表现出这个跟孤独症类似的症状。比如说，社交活动缩短，不太愿意动，不太容易发出声音，频繁出现一些重复的行为。

但是，如果把正常小孩粪便里的微生物移植到小鼠体内，小鼠就没有出现这种症状。这说明移植之后，它可能造成了小鼠出现类似孤独症的症状。

另外，移植了孤独症小孩粪便的小鼠，大脑的基因表达和代谢也是有问题的。也就是说，它不仅仅是一个行为表现的问题，而且在基因表达、大脑代谢物的变化，也存在一个显著的改变。而这又给大家一个提示，就说明这个肠道菌群，它可能是引发孤独症的一个重要因素。

在特定的菌群下，它这种自闭行为是改变的，这个研究的意义就出来了。这个特定的菌群，可能是导致这种自闭性行为的病因。既然如此，如果肠道菌群不好，那我们改变它，它就会疗效好。

但是，它可能并不一定是孤独症发病的原因，而是孤独症患者大脑功能活动紊乱的结果。因为他比较这个孤独症患者和非孤独症患者以后，他发现这种多样性没有很明显的变化。如果看如果看整段相关的话，就是他整段上面有一个叫做Romboutsia这样一个菌种，这个菌种可以与这种孤独症的诊断相关。

然后他分析是不是别的原因引起的，那最直接的原因是什么呢？是不是我们饮食习惯。他确实分析了孤独症小孩的饮食习惯，他发现，孤独症患者的饮食多样性显著低于同胞和对照组，饮食质量也比较差。

它可能与这种孤独症诊断里面 ɑ 和β多样性，就是菌群多样性，就有一个非常相关的关系。

所以，他就认为，这个肠道菌群里面的这个变化，可能是由于这种饮食的多样性改变的。这说明就是孤独症小孩，可能选择这样偏食的吃法。也就是，我们可以从这里面来入手，吃这药物，就可能改变孤独症孩子的肠道菌群生态。

现在也有些研究可能在做，但是这个药物，是不是吃一些酸奶或者益生菌就可以来治疗呢？这里面会存在一个问题，因为我们如果把这个肠道菌群吃下去的话，就是它会在这个胃肠道被降解掉了。

所以，还是需要通过移植这种方式来进行。移植就是把这个直接放在肠道里面去，能够生存下来。如何把这菌群，通过比较好的方式到达肠道，还是一个需要研究的问题。

2）孤独症的医学治疗-催产素研究

催产素，是在下丘脑里合成，然后由垂体后叶释放的神经递质，在人和动物里普遍存在的，男女均有。

很多研究发现，催产素有助于建立个体之间的信任和社交关系，因此也被称为社交激素。如果催产素比较低的话，会更多出现社会的一个障碍。那么研究发现，在孤独症和正常群体之间，这个催产素水平是存在一定差异的。

我们看看一个动物实验，如果是这个小鼠，给了催产素之后，它有更多的这种涂抹行为；然后没有的话，他可能需要这个催产素，说明催产素治疗在动物里面是可以有改善的，但在临床研究里，有的是结果也不一致。

2021年有一个研究就是把前面的这些催产素治疗的研究做了一个综述，发现这类研究有很多。在他之前只有28个这样的研究，28个研究里面包含了726个这样的被试，然后做了一个分析。他发现，催产素是一个有效的治疗方式，特别是对于这种社会功能核心症状这个有效。

今年的一个新研究，是日本做的这个研究，研究对象是东方人种，包含102个高功能孤独症被试，治疗了四周，看到底是多大剂量治疗比较好。研究中，他用了这个3、6、10、20个单位的这个治疗，并且用新的喷的给药方式，和以前的研究者不一样。

他认为他从动物学里看到，分离为他这个效果可能会达到3.5倍左右。然后这个研究发现，每天如果给6个单位的催产素治疗，治疗效果是最好的。主要是因为给药的方式和剂量会有影响，比如说给鼻子里面喷，喷完是不是可以顺利吸收下去。

那这些研究发现，孤独症的干预，或许可以用经颅磁刺激、菌群移植或催产素喷雾来进行治疗。

也就是说，可以通过这个雾化来施入菌群，或者用相应的TMS制造方法来定位，然后还可以结合这个催产素来促进孤独症患者核心症状的改善！

03写在最后

虽然当前关于孤独症的医学治疗还是在探索阶段，但我们依然可以期待，就是邵逸夫医院在这个方面的研究，能够有很大的进展，而这个进展一定会帮助到我们更多的孩子和更多的家庭！

另外，就是邵逸夫医院最近在做的研究，基于功能连接定位的rTMS治疗孤独症的临床研究，目前得到了杭州市重大科技项目，以及广东省重点研发项目的支持；这个项目需要年龄8~18岁，符合孤独症诊断标准，韦氏智力测验70分以上，没有严重的躯体疾病，没有这个禁忌症的研究被试。

当然，治疗是免费的，一次疗程是10次，每天一次，中间休息两天，同时包括2~3次磁共振、免费量表和项目出钱，相当于至少每一个人可以节约6000元。大家感兴趣的话，可以多多支持这个科研项目，同时也让我们一起期待这个项目的最新进展！

END