我们能“看到”大脑中的孤独症吗?

孤独症的诊断是基于行为的。但是，识别这种疾病的大脑信号有助于支持诊断，甚至可以提供这种疾病的早期生物标记。

 了解孤独症在大脑中的印记也可能有助于阐明生物学机制，并为治疗指明目标。这些印记可能是大脑活动的结构特征或模式。研究人员可以使用核磁共振成像(MRI)将两者可视化。

 但是尽管经过了几十年的研究，还没有人发现孤独症特有的大脑结构或大脑活动模式。脑成像研究得出了相互矛盾的结果，几乎没有重复的发现。询问了五位大脑成像专家，他们是如何看待这一领域缺乏可靠结果的。孤独症患者是否有独特的大脑特征?如果有，研究人员将如何发现?以下是他们的回答。

跨条件查看可以揭示行为的大脑关联

■ 作者 | Evdokia Anagnostou

■ 编译 | RAY

Evdokia Anagnostou是加拿大多伦多Holland Bloorview儿童康复医院的儿童神经学家和资深科学家。她也是多伦多大学儿科副教授。

 由于孤独症的异质性，不太可能存在大脑的差异来作为孤独症的整体特征。在我们的研究中，大脑结构并没有映射到诊断标签上。然而，新型的统计分析可能会揭示孤独者与其它神经发育疾病患者之间的关键大脑差异，这可能有助于识别具有相似大脑结构和功能的人群。 

在今年早些时候发表的一项研究中，我们发现孤独症者、注意力缺陷多动障碍(ADHD)患者和对照组之间的大脑结构没有显著差异。我们确实发现了个体之间的差异，但不是在群体层面上。所以我们用一种算法来分析我们的数据，这种算法可以根据个体大脑特征的相似性来进行聚类。

 我们发现了集群，但它们似乎跨越了诊断标签。一个患有多动症的孩子可能比另一个患有多动症的孩子更像一个患有孤独症的孩子。这些发现与我们之前的工作相吻合，但我们仍然不了解这些集群与基因和行为之间的关系。如果我们能找到这些大脑群体与基因或行为之间的联系，我们就能利用大脑结构来预测生物学和行为——并测试治疗方法。

 这种方法可以揭示孤独症亚型以及发育条件如何重叠。为了了解这种差异是否只存在于孤独症患者身上，将孤独症患者与其他神经发育疾病患者进行比较是很重要的。查看各种情况应该成为这些研究的标准实践。

我们需要研究更广泛的领域——然后打破它

■ 作者 | CHRISTINE WU NORDAHL 

■ 编译 | RAY

CHRISTINE WU NORDAHL是加州大学Davis MIND研究所的精神病学和行为科学副教授。

作为一名神经科学家，我在过去十年里收集了数百名熟睡的幼儿和孤独症儿童的核磁共振扫描结果，我还没有准备好认输。我相信孤独症者的大脑是有区别的，但是孤独症者的神经特征可能不止一个。有几个重要的因素需要考虑。

 首先，不可否认的是，孤独症是异类的，它可以与许多不同的情况同时发生。当观察孤独症者与对照组或其他疾病患者大脑的群体水平差异时，这种异质性可能会变成“噪音”。

 我们的方法是试图根据临床、生物学和大脑特征来识别更多同质的孤独症个体。我们的目标是发现有临床意义的神经表型，可以帮助预测结果和提供治疗信息。

 其次，我们应该考虑到大多数的成像研究集中在孤独症人群的一小部分——通常是没有智力缺陷的老年人，他们可以忍受在大脑扫描仪里。我们在诊断时还没有对幼儿进行全面评估，这更有可能阐明与孤独症相关的大脑差异，而不是与行为干预或药物治疗相关的大脑差异。我们也没有对整个谱系中的个体进行评估。只有少数MRI研究包括具有严重特征的个体。

 最后，我们需要评估不同生命周期中大脑发育轨迹的差异。大多数影像研究都集中在大脑的单一快照上。但是大脑的发育是动态的，纵向研究对于理解孤独症和其他神经发育疾病的大脑差异至关重要。

孤独症的小鼠模型缺乏共同的大脑特征

■ 作者 | ALESSANDRO GOZZI

■ 编译 | RAY

Alessandro Gozzi是意大利热那亚意大利技术研究所的资深研究员。 

尽管近40年的临床研究使用了越来越复杂的大脑成像技术，但目前还没有发现孤独症独有的大脑特征。虽然这一结果最初归因于技术和临床的不一致，但它实际上可能反映了谱系的异质性。

 我的团队使用功能性磁共振成像(fMRI)扫描了十几种不同的小鼠模型的大脑，这些模型都带有与孤独症相关的基因突变。我们假设孤独症特征反映了大脑活动的变化。

 我们发现了一些电路的改变，这些改变在发生了不同突变的老鼠身上很常见。但有点出乎意料的是，我们也观察到大脑活动模式在孤独症小鼠模型中可能有很大的差异，甚至在那些行为相似的小鼠中也是如此。这些结果表明，在宏观尺度上，孤独症不太可能与一组独特的结构或功能差异相关。 

这并不意味着我们应该放弃对孤独症者的大脑定位。相反，我们应该把注意力从孤独症特有的大脑差异转移到孤独症亚型的大脑特征上。后一个目标可能是可以实现的，并且在临床上是有用的:它可以帮助我们识别我们可以针对治疗的回路或功能改变。

对孤独症人群的分析存在固有缺陷

■ 作者 | RALPH-AXEL MÜLLER

■ 编译 | RAY

RALPH-AXEL MÜLLER是加州圣地亚哥州立大学的心理学教授。 

在大量关于孤独症的神经影像文献中，有无数的发现，其中没有一种可以被称为“独特”的可以精确定位每一个孤独者的大脑特征，而不是没有孤独症的人。此外，在神经生物学层面上，没有“孤独症”的单数形式。

 人们可能会争论，最新版的《精神疾病诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)中的孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder)，由行为(而非神经生物学)标准定义，是否恰当地以单数形式指代。然而，当涉及到神经发育的原因和途径时，证据压倒性地表明多样性。有许多不同的病因组合和神经发育差异的许多不同途径可能导致儿童被诊断为孤独症。一旦理解了这一点，对大脑的独特差异的期望就完全不现实了。

 这个结论可能听起来有些悲观。这是否意味着数十年的神经科学和神经成像研究都是徒劳的？然而，这确实意味着，整整一代的神经成像专家(包括我自己)在获取重要数据时，可能用了错误的方式来看待它们。

 问题一直是:孤独症组和对照组(通常是正常发育的)有什么区别?但是，当我们知道任何孤独症样本都可能是由具有不同神经发育历史的个体组成时，这个问题就没有意义了。对于小样本，这将导致在不同样本中无法复制的偏斜结果(反映样本组成)。

 近年来出现的大量样本本身并不是一个解决方案。如果有足够的数据支持，在群体层面上的差异(比如1000名孤独症患者和1000名正常发育的参与者)可能是非常“显著”的，但它可能无法告诉我们，在这个庞大的孤独症群体中，任何一个个体的关键大脑差异有多大。这是因为在群体水平的测试中，在一个群体中许多个体之间发现的差异将达到“显著性”，即使它们的差异微乎其微。

 另一方面，在不同的孤独症个体中，大脑的特征与典型的神经系统特征有显著的不同，但在不同的个体中却以相反的方式存在，这可能根本无法在群体层面的分析中被识别出来，尽管它可能对解释个体或子群体层面上的行为特征至关重要。在孤独症和其他发育性疾病(如多动症)的神经影像学比较中的负面发现也可以得到同样的解释:在每一种情况下，不同亚群之间的关键脑差异可能掩盖了在群体层面上的发现。

 作为一种前进的方式，我们需要统计方法来识别集群，或孤独症参与者的子集，这通常依赖于数据驱动的技术。在这种方法中，大样本的可用性确实是有益的，因为它们可能允许识别孤独症的变体，即使这些变体相对不常见。

签名在那里，但可能很难看清

■ 作者 | RUTH CARPER 

■ 编译 | RAY

RUTH CARPER 是副研究员。 

孤独症肯定存在大脑差异，因为大脑是所有认知和行为的基础，而孤独症的认知行为差异是如此明显。就像认知和行为特征一样，大脑的差异可能很细微或者很难发现。它们可能会随着寿命的延长而改变，或者与其他条件重叠。但它们就在那里。

 孤独症包括一系列广泛的行为和严重程度，可能还有多种源自不同生物学原因的亚型。这有助于解释复制大脑成像结果的困难。每一项研究都有自己的孤独症者和不同亚型的不同比例。

 与此同时，大脑发育的条件在行为和大脑结构上都有重叠。你可以想象一个巨大的维恩图，里面有孤独症，强迫症，多动症以及其他各种各样的病症，它们都有一些共同的特征，但也有许多独特的特征。这种复杂性给研究和治疗带来了挑战，但并不是说在不同的情况下没有区别。只是很难找到他们，而且他们并不总是黑白分明。

 一些重要的问题是:我们是否有技术来观察一些非常微妙的东西，我们是否考虑了个体的可变性和潜在的子类型?

 在我的实验室里，我们使用先进的解剖和扩散MRI来仔细观察大脑皮层的微观结构，并使用分析和统计方法来解释个体的变异。通过结合多种MRI方法，我们可以比传统MRI更详细、更精确地观察大脑结构。

 例如，我们希望用这种方法来发现灰质(神经元胞体)和白质(神经元纤维)之间边界的模糊区域。这些斑块表示大脑皮层的失序区域，它们的位置可能因个体而异。

 这种差异在传统的群体比较中可能被忽略，但它有助于解释过去研究发现中的一些差异。例如，在社会皮层有斑块的个体可能有更严重的社会问题，而在前额叶区域有斑块的个体可能在注意力或自我调节方面有更多的问题。我们不期望在超过一小部分的孤独症者身上看到这些异常，但是发现它们可以帮助识别孤独症的亚型。