巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）科学家在自闭症，尤其是占病例总数约80%的特发性自闭症的分子机制方面取得了重大突破。这项发表在《自然》杂志上的研究聚焦于一种CPEB4的蛋白质在自闭症发生发展中的关键作用，为特发性自闭症的病因研究提供了新的线索。特发性自闭症的特征是没有明显的基因突变，其病因一直是研究的难点。
CPEB4及其在神经元中的关键功能
CPEB4（细胞质聚腺苷酸结合蛋白4）是一种在神经元中发挥重要作用的蛋白质，负责调节基因表达。其核心功能之一是形成凝聚体——类似于细胞内的小液滴，用于储存合成蛋白质所需的信使RNA（mRNA）。这些凝聚体对正常的神经活动至关重要，它们能够响应神经元刺激信号，适时释放mRNA，确保蛋白质的及时合成。这种动态的调控机制对于神经元的可塑性和功能至关重要。
微外显子缺失导致CPEB4凝聚体功能障碍
研究人员在自闭症患者的CPEB4蛋白中发现了一个关键缺陷：一个特定的神经元微外显子的一段很小的遗传物质的缺失。这个微外显子对于维持CPEB4凝聚体的正常功能至关重要，它赋予了凝聚体必要的灵活性和动态性。缺少了这个微外显子，凝聚体的动态性显著降低，甚至可能形成固态的聚集物，严重阻碍其正常功能，导致mRNA无法正常释放和翻译成蛋白质。
解释特发性自闭症的新视角
这个微外显子的缺失会导致与神经发育密切相关的关键基因的表达减少，从而干扰正常的神经发育过程，并可能导致一系列与自闭症相关的症状。这项发现说明即使是蛋白质中微小的变化，也可能对神经功能和发育产生深远影响。这为解释一些个体在没有任何已知基因突变的情况下仍然患上特发性自闭症提供了一种可能的机制。这一发现不仅加深了我们对特发性自闭症复杂性的理解，也为探索针对这些分子失调的靶向治疗方法开辟了新的道路。未来的研究将致力于开发针对CPEB4及其凝聚体功能的干预策略，以期开发出能够从根本上改善自闭症相关症状的治疗方法。
此外，通过凝聚体形成来调节基因表达的机制可能也与其他神经退行性疾病有关。这项研究的发现可能为理解和治疗包括阿尔茨海默病在内的其他神经系统疾病提供新的线索。
参考文献：
1. Garcia-Cabau, C., Bartomeu, A., Tesei, G. et al. Mis-splicing of a neuronal microexon promotes CPEB4 aggregation in ASD. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08289-w
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