王刚教授团队解读：2024年国际精神医学研究进展

导言

精神疾病领域的研究在2024年取得了令人瞩目的进展，不仅在创新药物的研发和适应症扩展方面不断突破，也在发病机制和生物学基础等基础研究层面深入拓展，为精神疾病的诊疗与预后带来了新的可能性。特别是在精神分裂症、双相情感障碍以及阿尔茨海默症等重大精神和神经退行性疾病领域，多个新型药物相继获批或推进到后期临床试验阶段，一系列前沿基因组学和多组学研究也为疾病的发生、发展提供了更加清晰的分子图谱。这些进展不仅体现了全球科研人员对精神与神经疾病的持续关注，也为临床治疗带来了切实的希望。为了帮助大家更好地理解这些突破性进展的意义，今天首都医科大学附属北京安定医院王刚教授来为大家解读这些发现及其对未来临床实践的深远影响。

专家简介 王刚 教授

主任医师，教授，博士生导师

首都医科大学附属北京安定医院院长

国家精神疾病医学中心主任

国家精神心理疾病临床医学研究中心主任

中国心理卫生协会理事长

精神分裂症靶向毒蕈碱受体引领精神分裂症药物研发新方向

KarXT（呫诺美林曲司氯铵）是一种口服、每日两次的新型抗精神病药，通过激活M1/M4毒蕈碱受体发挥作用，与目前已获批的精神分裂症药物主要通过阻断多巴胺 D2 受体的作用机制完全不同[1]。该药物已于2024年获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗成人精神分裂症[2,3]，并且由北京安定医院团队牵头的中国 III 期临床试验（UNITE-1研究）近期公布达到了主要终点[4]。该药物的获批和积极的临床试验数据立即引起了业界的广泛关注，《Nature Reviews Drug Discovery》发表文章称KarXT为“精神分裂症治疗领域 70 多年来第一个具有新作用机制的药物”[1,5]。2025年1月17日，中国国家药品监督管理局已受理KarXT用于治疗成人精神分裂症的新药上市申请。

KarXT的安全性和有效性已通过六项大型临床试验在精神分裂症患者中得到了充分验证：与安慰剂相比，接受 KarXT治疗的急性期患者的阳性和阴性症状量表 (PANSS) 总分显著降低（EMERGENT-1，EMERGENT-2，EMERGENT-3：-17.4 ~ -21.2；UNITE-1：-16.9分；均显著优于安慰剂组约 10 分，P<0.0001）[6–8]。此外KarXT也展示了改善阴性症状[9](Cohen’ d= 0.42 ~ 1.18)和认知症状 (Cohen’ d= 0.54 ~ 0.80)[10]的潜力。在长期安全性和有效性研究中（EMERGENT-4，EMERGENT-5），KarXT治疗组与体重增加、嗜睡以及锥体外系反应等不良反应无显著相关性[11,12]，这对于需要长期接受治疗的精神分裂症患者群体而言尤为重要。

除了 KarXT之外，目前还有多个靶向毒蕈碱受体的在研药物处于不同的临床开发阶段（见表格 1）[5]。这些在研药物各异的靶点和作用机制，充分展现了毒蕈碱受体药物开发的多元化趋势。

PAM(positive allosteric modulators): 正性变构剂，不直接激活受体但通过与受体结合改变受体对刺激的反应，来提升受体功能。

总而言之，KarXT的研发成功为精神分裂症治疗领域带来了重大进步，凭借其创新的作用机制、在临床试验中得到证实的疗效、良好的安全性以及潜在的改善阴性症状和认知症状的作用，KarXT为精神分裂症患者带来了新的治疗选择。虽然仍需更多研究来进一步明确KarXT的长期疗效和安全性，以及在更广泛人群中的适用性，但它的问世无疑为精神分裂症患者带来了新的希望，也为靶向毒蕈碱受体的药物研发开辟了新的道路，期待未来UNITE-1研究的结果正式发表，为精神领域药物研发带来更多中国声音！

抑郁症多靶点药理与抑郁症精细化干预新图景

在2024年，尽管尚无全新抗抑郁药物获得FDA批准，但对抑郁症神经生物学与药理机制的理解却再获突破。继早期研究发现氯胺酮可在外侧缰核快速抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体并通过海马中5-HT与BDNF水平提升实现抗抑郁后，浙江大学胡海岚教授新发布的研究进一步揭示了外侧缰核神经元活动度和突触外NMDA受体储备等差异如何使该脑区对氯胺酮更为敏感[13]。此发现不仅让我们更全面地认识氯胺酮“特异性打靶”原理，也为下一步精准用药和个体化治疗提供思路。

与此相呼应，麦角酸二乙基酰胺（LSD）、亚甲二氧甲基苯丙胺（MDMA）等致幻剂在精神疾病干预中的潜力越来越受到关注[14]。目前已有超过75项临床试验注册，评估其在焦虑、成瘾、强迫及人格障碍等领域的疗效与安全性。然而，研究样本常受限于严格筛选标准，实际临床中约80%的患者无法参加试验；此外，致幻剂引起的“强烈体验”极易使受试者和研究者猜测分组，导致盲法难以维持，进一步影响结果解读。安全性层面，5%～50%的使用者可出现短期的幻觉依赖症和视觉回闪，1%～4%或演变为长期症状，加之某些群体可能存在潜在的心血管与精神疾病风险，使得审慎监管必不可少。

除了致幻剂与氯胺酮衍生物外，多家研发机构正推进更丰富的在研化合物，研究阶段涵盖II～III期临床。这些在研药物大多不再局限于5-羟色胺能通路，或以新型合成路线优化分子结构，或通过差异化选择性靶点缩小副作用，既期待补足氯胺酮类药物的不足，也为难治性抑郁或复发性抑郁提供更多潜在希望。下表汇总了目前处于不同临床阶段的主要在研药物：综上，2024年通过深入探索抑郁症发病机制与多靶点药理学，不断开展盲法严谨、设计周到的临床试验，有望推进创新药物研发和精准干预策略的进一步落地，为更多抑郁症患者带来福音。

双相情感障碍老药新用，持续探索更优新治疗靶点

双相情感障碍是一种慢性精神疾病，其主要特征为情绪、精力与活动水平在躁狂和抑郁两种状态之间异常波动，严重影响患者的社会功能和生活质量。近年来，针对双相情感障碍的治疗研究不断深入，推动了新药物和新干预手段的持续发展。

伊潘立酮是一种主要拮抗5-HT2A及多巴胺D2受体的第二代抗精神病药，2009年获批用于精神分裂症，2024年经FDA批准用于双相 I 型障碍。其III期随机、双盲、安慰剂对照试验（n=414）显示[15]，第4周时伊潘立酮显著改善主要及次要终点，杨氏躁狂量表（YMRS）评分变化为-4.0（95% CI -5.70~-2.25；P=8×10^-5）。其在临床总体印象-严重度量表、CGI-C及YMRS应答率上亦明显优于安慰剂，并具有良好耐受性，常见不良事件较轻，因不良事件停药率为伊潘立酮组8.7%，安慰剂组5.3%，无致死不良反应。

物理治疗在双相情感障碍中也备受关注。Theta爆发式磁刺激（Theta burst stimulation, TBS）通过调节神经网络来干预精神疾病，其中加速TBS（aiTBS）可于短期内提供高脉冲量，或显著加快疗效。《JAMA Psychiatry》[16]发表的一项随机、双盲、假处理对照研究纳入24名难治性双相障碍患者，aiTBS组在5天内每天实施10次刺激（约90,000次/次），并基于静息态fMRI定位左背外侧前额叶皮层。结果显示，aiTBS组MADRS评分自基线30.4显著降至10.5，伪刺激组仅由28.0降至25.3（P<0.001，Cohen’s d=-2.19），且aiTBS组50%患者达临床缓解而伪刺激组无缓解；其他抑郁量表亦支持其抗抑郁作用[16]。尽管样本量有限，本研究提示aiTBS在治疗困难的双相抑郁中具有安全、快速且有效的潜力，但仍需更大规模及长期随访验证。

除以上研究外，学界正在对更多聚焦于其他靶点的药物治疗双相情感障碍的有效性与安全性进行评估。通过不断探索新的治疗策略与技术手段，有望进一步提升双相情感障碍的治疗效果与患者生活质量。相关临床试验情况见下表：

阿尔茨海默症靶向淀粉样蛋白新药及更多疗法探索

阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，以认知功能进行性下降和日常生活能力受损为主要临床特征。AD 的病理学特征主要包括脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的淀粉样斑块和 tau 蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结。目前，针对 AD 的治疗策略主要集中于缓解症状，然而，能够有效延缓甚至逆转疾病进展的疗法仍然存在巨大的未满足的临床需求。令人鼓舞的是，近年来靶向 Aβ 的疗法取得了突破性进展，为 AD 患者带来了新的希望。

Donanemab是一种靶向 Aβ 淀粉样蛋白斑块的人源化单克隆抗体，其作用机制为促进淀粉样斑块的清除。该药物试验数据显示Donanemab延缓了患者认知和功能下降的速度具有重要的临床意义，于2024年获得FDA批准用于治疗阿尔茨海默症。其一项II期随机、双盲、安慰剂对照试验纳入257例经PET确证早期AD患者（Aβ与tau阳性），接受Donanemab或安慰剂治疗至76周[17]。主要终点iADRS（综合阿尔茨海默症评定量表）从基线至76周变化：Donanemab组降6.86分，安慰剂组降10.06分，差值3.20（95%CI 0.12–6.27；P=0.04）。部分次要终点差异虽未显著，但仍显示Donanemab趋势占优：临床痴呆评分总和（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, CDR-SB）低0.36，13项阿尔茨海默症评定量表-认知子量表（ADAS-Cog13）低1.86，阿尔茨海默症合作研究-日常生活活动工具量表（ADCS-iADL）高1.21，简易精神状态检查（MMSE）高0.64。24与76周时，Donanemab组Aβ斑块较安慰剂组分别减少67.83与85.06 centiloids，且76周时67.8%患者达阴性。最常见不良反应为ARIA-E（26.7%），多数于前12周出现且多无症状。

除了已获批的 Donanemab 之外，目前还有多种药物处于治疗 AD 的临床试验阶段，这些药物针对不同的靶点，为 AD 的治疗提供了更多的可能性：

精神障碍的分子画像从基因到细胞的全面解析

近年来，精神分裂症的分子机制和遗传基础研究取得了令人瞩目的进展，为理解这一复杂疾病的病理生理学开辟了新的道路。PsychENCODE 联盟牵头的一系列大规模研究，利用先进的基因组学技术，特别是单细胞转录组学和长读长测序技术，以前所未有的分辨率揭示了精神分裂症患者大脑中基因表达和转录异构体的复杂变化，并深入探讨了这些变化与性别差异、遗传风险以及临床表型之间的关联，为开发更有效的诊断和治疗策略奠定了坚实的基础。

研究者对来自 2160 个死后成人前额叶皮质脑样本的转录组数据进行了深入分析，样本包含 593 名精神分裂症患者、1232 名健康对照以及部分双相情感障碍和孤独症谱系障碍患者[18]。通过性别分层设计，他们发现女性精神分裂症患者较男性表现出更显著的转录组功能紊乱，其中包括女性大脑中差异表达基因数量显著增多，表达水平变化幅度更大，以及基因共表达网络连接性受到更剧烈的影响。下采样平衡后，女性患者共检测到 1656 个差异表达基因，而男性仅为 454 个，且女性的基因表达变化幅度也更大。进一步计算各基因在共表达网络中的连接强度后发现，女性精神分裂症患者的大脑呈现出明显更高的连接性改变幅度，突出显示了神经发育与突触相关通路在女性患者中的显著影响。

此外，研究者通过单细胞多组学技术对 140 名受试者（包括精神分裂症患者和健康对照）的前额叶皮质样本进行了深入分析，鉴定出 25 种不同细胞类型[19]并发表于《科学》杂志。结果显示，兴奋性神经元是受精神分裂症影响最明显的细胞群，其转录组变化主要集中在神经发育和突触相关通路。此外，研究人员识别到一个由 24 个转录因子组成的模块，这些转录因子在神经元中协同表达，并与精神分裂症的遗传风险位点存在显著关联，包括已知在神经发育中发挥重要调控作用的 MEF2C、TCF4 和 SATB2。该模块的靶基因与精神分裂症患者大脑中的转录组异常明显重叠，进一步说明这些转录因子在疾病病理生理过程中的关键地位。值得注意的是，精神分裂症患者似乎存在两种不同的转录组亚型，一种与健康对照更为相近，另一种则展现更明显的转录组紊乱，提示在诊断和治疗时应考虑疾病的异质性。

为进一步探索神经发育过程中的转录组多样性，研究人员利用长读长测序技术对发育中的人类新皮质进行了全面的转录异构体分析，选取 15 至 17 周胎龄的六例胎儿大脑样本，覆盖生发区和皮质板，总共鉴定到 214,516 个不同的转录异构体，其中 72.6% 尚未被 Gencode 数据库注释[20]。这些发现极大地拓展了我们对人类大脑转录组复杂性的认识，并显示早期兴奋性神经元具有最高的转录异构体多样性。基于转录异构体的单细胞聚类还辨识出以往并不明确的细胞状态，例如在兴奋性神经元中，编码 NMDA 受体亚基的 GRIN2A 基因存在多种转录异构体，其在不同发育阶段和细胞类型中的表达模式各异，从而可能导致受体功能和神经元特性的差异。

在此基础上，研究人员重新评估了与 ASD、智力障碍和其他神经发育障碍相关的数千个罕见从头风险变异，发现许多此前被视为良性或位于非编码区的变异，实际上可能通过影响剪接或形成新的蛋白质异构体而导致疾病发生[20]。例如，一个位于 AKT3 基因内含子区域的从头变异，之前被认为是良性的，但该研究发现它实际上影响了一个新的 AKT3 异构体的剪接，导致该异构体的最后一个外显子被跳过，从而产生了一个截短的 AKT3 蛋白。由于 AKT3 在神经发育中发挥着重要作用，参与调节细胞生长、增殖和存活，因此该变异可能通过影响 AKT3 蛋白的功能而导致疾病的发生。该研究还发现了一个新的 AKT3 异构体，该异构体在神经元中特异性表达，并且其编码的蛋白质序列与已知的 AKT3 蛋白存在差异。这个新的异构体可能具有独特的功能，并在神经发育中发挥着重要作用。这些发现强调了全面了解转录异构体多样性对于解释遗传变异致病性的重要性，并为理解神经发育障碍的分子机制提供了新的视角。

结语

过去一年，精神医学领域取得了令人瞩目的进展，为诸多精神疾病的诊疗带来了新的曙光。在精神分裂症方面，以KarXT为代表的毒蕈碱受体激动剂，其独特的非多巴胺能作用机制，在临床试验中展现出显著的疗效和良好的安全性，尤其是对阴性症状及认知功能的潜在改善作用，预示着新一代抗精神病药物研发时代的到来。抑郁症领域进一步阐明了氯胺酮快速抗抑郁作用机制。双相情感障碍和阿尔茨海默症领域也分别有新药获批。此外，精神障碍的分子病理学研究取得了显著进展，高通量测序技术，特别是单细胞转录组学技术的应用，以前所未有的分辨率解析了精神疾病患者大脑的分子病理学特征，为揭示疾病的异质性、发现新的生物标志物以及开发精准的个体化治疗策略提供了关键信息。这些突破性进展，不仅体现在临床治疗的革新，更在于对疾病本质认识的深化，为未来精神医学领域的发展奠定了坚实的基础。

祝全体奋斗在精神医学领域的医务工作者新春快乐~

参考文献：

[1] TOBIN A B. A golden age of muscarinic acetylcholine receptor modulation in neurological diseases[J]. Nature Reviews. Drug Discovery, 2024, 23(10): 743-758.

[2] COMMISSIONER O of the. FDA Approves Drug with New Mechanism of Action for Treatment of Schizophrenia[EB/OL]. FDA, 2024[2025-01-07]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia.

[3] KINGWELL K. FDA approves first schizophrenia drug with new mechanism of action since 1950s[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2024, 23(11): 803-803.

[4] 再鼎医药公布KarXT在中国用于精神分裂症治疗的3期研究的主要数据 – Zai Lab Limited[EB/OL]. [2025-01-07]. https://ir.zailaboratory.com/zh-hans/news-releases/news-release-details-67/.

[5] KINGWELL K. Muscarinic drugs breathe new life into schizophrenia pipeline[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2024, 23(9): 647-649.

[6] BRANNAN S K, SAWCHAK S, MILLER A C, 等. Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(8): 717-726.

[7] KAUL I, SAWCHAK S, CORRELL C U, 等. Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (xanomeline–trospium) in schizophrenia (EMERGENT-2) in the USA: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose phase 3 trial[J]. The Lancet, 2024, 403(10422): 160-170.

[8] KAUL I, SAWCHAK S, WALLING D P, 等. Efficacy and Safety of Xanomeline-Trospium Chloride in Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Psychiatry, 2024, 81(8): 749-756.

[9] HORAN W P, TARGUM S D, CLAXTON A, 等. Efficacy of KarXT on negative symptoms in acute schizophrenia: A post hoc analysis of pooled data from 3 trials[J]. Schizophrenia Research, 2024, 274: 57-65.

[10] HORAN W P, SAUDER C, HARVEY P D, 等. The Impact of Xanomeline and Trospium Chloride on Cognitive Impairment in Acute Schizophrenia: Replication in Pooled Data From Two Phase 3 Trials[J/OL]. American Journal of Psychiatry, 2024[2024-12-30]. https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.ajp.20240076.

[11] CobenfyTM (xanomeline and trospium chloride) Additional Safety Data | For HCPs[EB/OL]. [2025-01-07]. https://www.cobenfyhcp.com/safety/additional-data.

[12] CobenfyTM (xanomeline and trospium chloride) Long-Term Safety | For HCPs[EB/OL]. [2025-01-07]. https://www.cobenfyhcp.com/safety/long-term-data.

[13] CHEN M, MA S, LIU H, 等. Brain region-specific action of ketamine as a rapid antidepressant[J]. Science (New York, N.Y.), 2024, 385(6709): eado7010.

[14] MCINTYRE R S, KWAN A T H, MANSUR R B, 等. Psychedelics for the Treatment of Psychiatric Disorders: Interpreting and Translating Available Evidence and Guidance for Future Research[J]. American Journal of Psychiatry, 2025, 182(1): 21-32.

[15] TORRES R, CZEISLER E L, CHADWICK S R, 等. Efficacy and Safety of Iloperidone in Bipolar Mania: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study[J]. The Journal of Clinical Psychiatry, 2024, 85(1): 23m14966.

[16] YI S, W M, AS B, 等. Accelerated Intermittent Theta-Burst Stimulation and Treatment-Refractory Bipolar Depression: A Randomized Clinical Trial[J/OL]. JAMA psychiatry, 2024, 81(9)[2025-01-20]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38985492/.

[17] MINTUN M A, LO A C, DUGGAN EVANS C, 等. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease[J]. The New England Journal of Medicine, 2021, 384(18): 1691-1704.

[18] XIA Y, XIA C, JIANG Y, 等. Transcriptomic sex differences in postmortem brain samples from patients with psychiatric disorders[J/OL]. Science Translational Medicine, 2024[2025-01-08]. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adh9974.

[19] RUZICKA W B, MOHAMMADI S, FULLARD J F, 等. Single-cell multi-cohort dissection of the schizophrenia transcriptome[J]. Science (New York, N.Y.), 2024, 384(6698): eadg5136.

[20] PATOWARY A, ZHANG P, JOPS C, 等. Developmental isoform diversity in the human neocortex informs neuropsychiatric risk mechanisms[J]. Science, 2024, 384(6698): eadh7688.