顶刊《nature》新发表的研究，揭示了孤独症发病的根源和时间点，并提供了潜在的药物

以往的大量研究表明，孤独症的发病机制不是设定在一个时间点上，也不是停留在一个过程中，而是发自于受孕后的一种级联式致病过程。

iPS细胞、单细胞转录组测序、空间转录组测序、单细胞ATAC测序、钙成像、脑类器官等技术揭示：与孤独症病理过程相关的基因变异、信号通路、异常的神经元增殖和活动、异常的突触发生和神经结构形成皆是始于出生前，最早的可能始于受孕后的13~24周（post-conception weeks, PCWs）。

上图为冠状切面示意图：受孕后的 26 周（PCWs）的人类背部皮层发育中主要隔间的相对位置和大小。基底板（subplate, SP）和中间区（intermediate zone, IZ）（图中显示为SP-IZ层，中间的那一层）位于室下区（SVZ）和皮层板（CP）之间。8.5 PCWs~12 PCWs：pre-subplate阶段；12 PCWs~15 PCWs：subplate形成阶段；15 PCWs~35 PCWs：subplate阶段；最后的“subplate溶解”阶段，发生在35 PCWs后。subplate的神经元是建立丘脑-皮层、皮层-丘脑和皮层-皮层远程连接的主要贡献者，只有这类细胞群体的一个子集存活到成年。孤独症的级联式病理过程最早可始于：subplate形成阶段、subplate阶段。神经元祖细胞和神经胶质祖细胞对于大脑皮层结构的构建，皆发挥了重要的作用。而非像以前认为那样，神经祖细胞的发育和功能为大脑皮层的构建奠定了基础，而神经胶质祖细胞为大脑皮层的构建提供了模板。

值得注意的是，人类的肠道上皮细胞在受孕后的22周(PCWs)还未成熟。2021年1月5日发表在《CELL》上的一项联合应用空间转录组和单细胞转录组测序技术的研究揭示，尽管22PCW（post-conceptual weeks，受孕后周数）时观察到的上皮细胞类型与成年组织相似，但未成熟细胞的比例较高（Fawkner-Corbett et al., 2021）。

为什么治疗孤独症是一件难事

最近，来自加州大学旧金山分校的研究团队通过对15孕周至产后第三周的人脑组织和hiPSCs和hESC衍生的腹侧类器官（MGEOs）的研究，首次揭示了小胶质细胞（大脑特化的免疫细胞）能够触发发育中大脑中GABA能中间神经元数量的急剧增加。它们通过释放一种名为胰岛素样生长因子1（IGF1）的蛋白质来实现这一点，这种蛋白质会向早期脑细胞发出信号，使其产生更多这种重要的神经元。当研究小组关闭IGF1信号时，中间神经元停止增殖。然而，当他们在小鼠模型中删除该基因时，并没有出现任何变化，这表明这一过程可能是人类独有的。这一发现指出了包括孤独症在内的神经精神疾病有关的大脑信号失衡的潜在根源，并且再次提供了孤独症始于胚胎早期的视角。该项研究于8月6日发表在《nature》上，标题为”小胶质细胞通过IGF1调节产前人脑中的GABA能神经发生“。

GABA 能神经元是神经回路的重要组成部分

摘要：GABA 能神经元是神经回路的重要组成部分。它们在人脑中的丰度和多样性显著增加，有助于提高人类的认知能力1。然而，人脑中 GABA 能神经元大量产生的发育机制仍然不清楚。本文，我们揭示了小胶质细胞对人类内侧神经节隆起 (hMGE) 中 GABA 能祖细胞和神经母细胞持续增殖的调控。我们发现小胶质细胞优先分布在增殖区，并确定胰岛素样生长因子 1 (IGF1) 及其受体 IGR1R 是预测的胎儿期 hMGE 中小胶质细胞-祖细胞通讯的顶级配体-受体对。使用我们新开发的神经免疫 hMGE 类器官，它模拟 hMGE 细胞结构和发育轨迹，我们证明小胶质细胞衍生的 IGF1 促进祖细胞增殖和 GABA 能神经元的产生。相反，IGF1 中和抗体和IGF1敲除的人类胚胎干细胞诱导的小胶质细胞则会抑制诱导的小胶质细胞介导的祖细胞增殖。总之，这些发现揭示了小胶质细胞衍生的 IGF1 在促进人脑神经祖细胞增殖和 GABA 能神经元发育方面先前未被重视的作用。

背景知识：

人类胚胎在受孕后约第5周开始出现端脑结构，此时前脑泡（前脑的早期形态）的头端会膨大，形成左右两个端脑，它将发育成将来的人类大脑半球。构成大脑皮层的两类主要功能性神经元分别产生于端脑的两个不同部位。兴奋性长距离投射神经元产生于大脑皮层背侧，而局部抑制性中间神经元主要产生于腹侧端脑的内侧脊。内侧神经节隆起（Medial Ganglionic Emininence, MGE）大约在受孕后的第5周出现，其大小持续增大至受孕后的20周左右。以后，MGE 的体积会逐渐缩小，其大部分神经元已经完成迁移和分化，剩余的细胞也逐渐消失或融入到周围的结构中，因此它本身作为一个突出的结构就逐渐消失了。

在成年人类的新皮质中，约 25%至 50%的皮质神经元是含γ-氨基丁酸（GABA）的（GABA能）抑制性中间神经元。它们是皮质抑制性输入的主要来源，并在维持大脑中的兴奋-抑制平衡和功能节律方面发挥着关键作用。中间神经元数量和功能的紊乱与多种神经和精神疾病有关，包括孤独症谱系障碍、癫痫和精神分裂症。在胎儿人类大脑中，GABA能中间神经元在腹侧端脑的神经节隆起中生成。中脑神经节隆起（MGE）产生大多数小清蛋白阳性（PV+）和生长抑素阳性（SST+）的皮质中间神经元。人类 MGE（hMGE）具有几种不同于其他物种的独特特征，以满足大脑皮层大幅扩展的需求。

小胶质细胞是中枢神经系统中专门驻留在组织的巨噬细胞，是脑实质中的主要免疫细胞。起源于卵黄囊，在妊娠早期进入大脑16，小胶质细胞已被证明参与大脑发育，包括神经发生、血管 生成、神经元存活、髓鞘形成、突触发生和突触修剪。

流行病学研究表明，孤独症儿童脑脊液中 IGF1 水平较低（Riikonen et al., 2006; Vanhala et al., 2001）。进一步的人体和小鼠研究证明了 IGF1 给药在改善孤独症特征方面的潜在功效（Linker et al., 2020; Tropea et al., 2009; Shcheglovitov et al., 2013; Yuan et al., 2020; Castro et al., 2014）。